2021 ASCO丨吡咯替尼在乳腺癌中大展身手，中国学者已经发起了这些研究！

2021年ASCO年会即将进入尾声，然而多项重磅研究仍然值得我们继续学习。作为“国之利器”，吡咯替尼在乳腺癌治疗中发挥了关键作用并且具有巨大潜力。健康界带您第一视角看大会，本期来看，中国学者已经发起了哪些吡咯替尼相关的乳腺癌研究！

吡咯替尼作为HER2+乳腺癌的新辅助治疗：一项多中心、随机、对照、II期试验

原文：https://meetinglibrary.asco.org/record/198389/abstract

背景：吡咯替尼是一种新型的不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可显著改善HER2+转移性乳腺癌（MBC）患者的无进展生存期（PFS）。在本研究中，我们旨在调查吡咯替尼在新辅助治疗中的有效性和安全性。

方法：这是一项开放标签、多中心、随机对照试验。纳入符合条件的18~70岁浸润性癌、cT2-3N0-3M0期、HER2阳性乳腺癌患者。从2019年到2021年，我们将34例患者随机分为治疗组，33例患者随机分为对照组。治疗组患者接受吡咯替尼400mg+曲妥珠单抗6mg/kg（LD 8mg/kg）+多西他赛75mg/m2+卡铂（AUC=6mg/ml·min）（TCbH+Py）治疗6个周期，对照组接受6个周期曲妥珠单抗6mg/kg（LD 8mg/kg）+多西他赛75mg/m2+卡铂（AUC=6mg/ml·min）（TCbH）的循环。总病理完全缓解（tpCR）被定义为乳房或腋窝无侵袭性或原位疾病（ypT0/Tis,ypN0），并被指定为主要结果（NCT03756064）。

结果：51例完成6个周期的新辅助治疗并成功手术（治疗组21例，对照组30例）。治疗组6例未完成新辅助治疗，6例因依从性差而退出，1例尚未接受手术。对照组有3例患者未完成新辅助治疗。治疗组的tpCR率为71.4%（15/21），而对照组为36.7%（11/30）。确定了两组之间具有显著性差异（p<0.05）。所有患者在治疗组中均达到客观反应，而在对照组中则达到约83.3%（25/30）。对照组4例病情稳定（SD），1例病情进展（PD）。治疗组最常见的AE为腹泻，6例（28.6%）发生3级，大部分发生在第一个治疗周期内。在对照组中，3例患者（10%）出现了3级腹泻。

结论：在这项研究中，TCbH+吡咯替尼新辅助治疗显著提高了HER2+乳腺癌患者的tpCR率，比TCbH高约两倍，安全性可控。临床试验资料：NCT03756064

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂SHR6390联合吡咯替尼和来曲唑治疗人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）、激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌（MBC）：Ib期研究结果

原文：https://meetinglibrary.asco.org/record/198186/abstract

背景：HER2靶向治疗和内分泌治疗（ET）的结合已被证明是一种合理的治疗方法，并推荐用于高度选择的HR+/HER2+MBC患者。CDK4/6抑制剂可以使多种患者来源的异种移植模型中的HER2靶向治疗敏感，并延迟HER2+乳腺癌转基因模型中的肿瘤复发。该Ib/II期研究的目的是研究在组合中联合CDK4/6抑制剂的安全性和有效性。报告了初级Ib期结果。

方法：入选一线或二线治疗的HR+/HER2+MBC患者，口服来曲唑、吡咯替尼和新型CDK4/6抑制剂SHR6390。在“3+3”剂量探索阶段，来曲唑以2.5mg/d的固定剂量给药。吡咯替尼和SHR6390最初分别以400mg/天和125mg/天的剂量给药（I级）。如果初始剂量水平可以耐受，随后的患者被分配到更高的水平（H级），吡咯替尼400mg/天和SHR6390 150mg/天；否则，同时使用吡咯替尼400mg/d和SHR6390 100mg/d达到L1级，或同时使用吡咯替尼320mg/d和SHR6390125mg/d达到L2级。Ib期的主要终点包括剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）、推荐的2期剂量（RP2D）、安全性和有效性。

结果：截至2021年1月4日，共有15例患者（I级5例、L1级6例和L2级4例）被纳入Ib期并接受研究治疗。其中6例在晚期接受过全身治疗，其中10例曾接受过曲妥珠单抗治疗。最常见的3/4级不良事件包括中性粒细胞计数减少（n=6）、白细胞计数减少（n=4）、口腔炎（n=4）和腹泻（n=3）。3例患者（I级2例，L1级1例）经历过DLT，均为3级口腔炎。在可评估缓解的15例患者中，7例患者（46.7%）获得了确认的部分缓解（I级1例，L1级3例，L2级3例），7例患者（46.7%）病情稳定。基于DLT和临床疗效，吡咯替尼320mg/d、SHR6390 125mg/d和来曲唑2.5mg/d被宣布为RP2D。

结论：来自Ib期的数据显示，吡咯替尼、来曲唑和SHR6390的三联组合具有可接受的安全性和令人鼓舞的初步疗效，可能为HR+/HER2+MBC患者提供一种节省化疗的治疗选择。第二阶段的注册正在进行中。临床试验信息：NCT03772353。

吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌脑转移患者（PERMEATE）：一项多中心、单臂II期研究

原文：https://meetinglibrary.asco.org/record/198446/abstract

背景：HER2阳性转移性乳腺癌（BC）具有高风险的脑转移（BM），导致生存率低。具有增强的血脑屏障渗透性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与卡培他滨联用已在未经治疗（如拉帕替尼）或先前治疗（如来那替尼）BM的HER2阳性转移性BC患者中显示出有希望的临床结果。随机III期PHOEBE试验证明，在HER2阳性局部复发或转移性BC中，与卡培他滨联合使用的不可逆泛HER受体TKI吡咯替尼的疗效优于拉帕替尼。本研究旨在探讨吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性BCBM患者的疗效和安全性。

方法：在这项多中心II期试验（NCT03691051）中，符合条件的患者每天口服一次吡咯替尼400mg，不间断和卡培他滨1000mg/m2每天口服两次，持续14天，然后休息7天。治疗一直持续到疾病进展或出现无法耐受的毒性。之前的HER2TKI是不允许的。队列A包括未接受过放疗的BM患者，队列B包括全脑放疗或立体定向适形放疗后进行性BM的患者。主要终点是确认的中枢神经系统（CNS）客观反应率（ORR），根据实体瘤反应评估标准1.1版进行评估。

结果：2018年1月至2020年7月期间，共纳入78例女性患者（表）。对于队列A（n=59），CNSORR为74.6%（95%CI：61.6%~85.0%）。对于队列B（n=19），CNSORR为42.1%（95%CI：20.3%~66.5%）。到2021年1月25日的截止日期，队列A的中位无进展生存期为12.1个月（95%CI：9.0~14.7），队列B为5.6个月（95%CI：3.4~10.7）。最常见的等级≥3次不良事件为腹泻（23.1%，18/78）、中性粒细胞计数减少（12.8%，10/78）、白细胞计数减少（12.8%，10/78）、贫血（9.0%，7/78]）、手足综合征（7.7%，6/78）、高甘油三酯血症（6.4%，5/78）和低钾血症（5.1%，4/78）。

结论：吡咯替尼联合卡培他滨对于HER2阳性BC患者的未接受过放疗的BM是一种有效且安全的治疗方法，但在那些接受过放疗的BM患者中疗效不佳。临床试验信息：NCT03691051。

吡咯替尼治疗晚期HER2阳性乳腺癌女性：一项多中心、前瞻性、真实世界的研究

原文：https://meetinglibrary.asco.org/record/200019/abstract

背景：吡咯替尼是一种新开发的不可逆泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。在实际临床实践中，吡咯替尼对不同基线特征患者的疗效鲜见报道。本研究分析了吡咯替尼在现实世界中的有效性和安全性。

方法：组织学证实的晚期HER2阳性乳腺癌患者被纳入分析。所有接受基于吡咯替尼治疗的患者在21天周期内每天给予一次吡替尼。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括不良事件（AE）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。

结果：2019年2月至2020年3月共纳入132例患者[中位年龄：52岁（29~78）]。94例（71.21%）患者有内脏转移病灶，20例（15.15%）患者有脑转移。原发肿瘤HR+、HR-或未知HR状态分别占56.82%、42.42%、0.76%。115（87.12%）例患者之前接受过曲妥珠单抗治疗。96（72.73%）例患者接受了基于吡咯替尼的治疗作为二线或进一步治疗。94（71.21%）例患者以400mg开始使用吡咯替尼治疗。治疗方案为吡咯替尼联合卡培他滨（55.30%）、吡咯替尼联合曲妥珠单抗（18.18%）、吡替尼单药（8.33%）、吡替尼联合内分泌治疗、放疗或抗血管生成药物（3.79%）。共有132例患者被纳入PFS分析。mPFS为12.0个月（95%CI8.1-18.8）。无原发性曲妥珠单抗耐药乳腺癌患者的mPFS为14.1个月（95%CI：8.7~23.3）。接受基于吡咯替尼的治疗作为其≥3线治疗的患者的mPFS低于接受基于吡咯替尼的治疗作为其<3线治疗的患者（8.8个月 vs 15.1个月，P=0.119）。接受有卡培他滨和无卡培他滨方案的患者的mPFS分别为15.1个月和8.4个月（P=0.081）。截至数据截止，尚未达到mOS。在可用于疗效评估的65例患者中，1例（1.54%）患者获得完全缓解（CR），24例（36.92%）患者获得部分缓解（PR），30例（46.15%）患者获得稳定疾病（SD），以及10（15.38%）患者出现疾病进展（PD），ORR为38.46%，DCR为84.62%。最常见的AE是腹泻（84.17%），但只有5例（4.17%）患者报告≥3级腹泻，可以很好地控制。其他发生率高于20.00%的AE包括贫血（36.67%）、白细胞减少（25.83%）、呕吐（25.00%）、中性粒细胞减少（22.50%）。没有发生与治疗相关的死亡。

结论：吡咯替尼在晚期HER2+乳腺癌患者中表现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。未来将分析和报告更多数据。临床试验资料：ChiCTR1900021819。