能治疗+能预防，雾化吸入的抗新冠药物来了！

近期，央视新闻采访了病毒学家李文辉，并报道了其最新的研究成果——雾化吸入的抗新冠药物。这之后，其他多家媒体也相继报道了此项研究。该药物借鉴SARS的研究成果，以新冠病毒作用的ACE2受体为靶点，研制了冻干粉剂的抗新冠药物，雾化吸入后直接在肺脏表面提供保护，可长效广谱发挥效应。央视评论：这款广谱抗新冠药物，可以用来预防，也可用于轻症治疗，防止病情转为重症。

图1 关于抗新冠药物的报道（来自央视新闻）

在COVID-19暴发流行的进程中，人们对于抗新冠的药物总是充满了期待。当权威媒体报道某种药物有效、且容易获取的时候，广大民众就会本着“宁滥毋缺”的态度，争先购买和传播。比如“武汉病毒研究所双黄连事件”，“特朗普羟氯喹事件”。如今，李文辉团队研制的雾化吸入式的抗新冠药物具有长效广谱方便治疗的特点，人们就愈发关注此药的研究与疗效。

那么，为什么李文辉团队可以研制出雾化吸入的抗新冠药物？其作用原理是什么？现阶段有没有抗新冠的特效药？药物的研发到应用于人体究竟有多久？

01  李文辉，何许人也？

李文辉，2001年博士毕业于中国协和医科大学中国医学科学院病原生物学专业，随后前往哈佛大学进行博士后研究，主要的研究方向就是重要的病毒感染机制及其防治。

图2 李文辉（图源网络）

2003年非典（SARS）爆发后，李文辉作为第一作者在国际顶刊Nature发表了SARS病毒的受体是血管紧张素转换酶 2 （ACE2）[1]，研究显示ACE2可有效结合SARS-CoV S蛋白的S1结构域，阻止病毒蛋白S1域与非洲绿猴肾细胞系的结合，且ACE2高表达的细胞系中，SARS-CoV有效复制。

2007年，李文辉回国进入北京生命科学研究所，面对我国是“肝炎大国”的国情，他致力于乙肝和丁肝病毒的感染研究。经过5年的攻坚克难，终于带领团队发现了发现了乙肝和丁肝病毒入侵人体细胞的共同受体——NTCP（牛磺胆酸钠共转运蛋白）[2]，该研究在国际学术界引发轰动，并获得极具国际影响力的巴鲁克•布隆伯格奖，此奖也是乙肝领域中的最高荣誉。

2020年，新冠病毒席卷全球，当看到病毒序列的那一刻，就有科研工作者联想到了2003年的SARS，并发现此次COVID-19病毒与SARS冠状病毒在受体结合途径上很相似。李文辉作为首次发现SARS病毒受体的研究者，一直关注针对此受体作用机制的防治方法，并可借鉴SARS前期大量的研究成果，具备研制抗新冠药物的科研基础与技术支持。

02  雾化吸入的抗新冠药物

雾化吸入治疗是呼吸系统相关疾病的重要治疗手段，是指利用雾化器将药物分解成直径为几微米的小液滴或小颗粒，随着人体呼吸，药物直接进入呼吸道和肺部，达到治疗效果。具有对患者协调性无要求、潮式呼吸有效、可使用高剂量并可调整剂量、实现联合药物治疗等显著的优势，目前已经广泛应用在临床治疗上。因此，李文辉团队研究的雾化吸入药并不是抗新冠药物的特色之处，只是给药方式的优选方案。

图3 做雾化的小朋友（来自图虫创意）

李文辉团队研究的抗新冠药物的原理目前尚未检索到相关文献，不过从前期的研究与报道中可管窥一豹。

此次抗新冠药物主要以ACE2受体为切入点，即阻断新冠病毒和ACE2受体的结合。这类药物主要包括两类：抗体和融合蛋白。前期李文辉已经对S蛋白（SARS病毒感染的关键蛋白）与ACE2受体结合的氨基酸序列和结构进行了解析[3][4]，并且研究了单克隆抗体对SARS的防治作用[5][6][7]。这对抗新冠大分子药物的研究奠定了坚实的基础。

2020年3月李文辉在接受中国科学报的采访时表示：“抗新冠病毒的大分子药物中，抗体的技术已经比较成熟，但缺点是病毒对抗体容易产生突变，从而使抗体作用失效；而ACE2-Fc融合蛋白则可以‘以不变应万变’，但缺点是工艺复杂。”

基于以上的内容，我们基本可以肯定此次雾化吸入的抗新冠药物是一种阻断新冠病毒和ACE2受体结合的大分子药物，通过雾化吸入在肺脏表面提供保护，但是还尚未可知是抗体还是融合蛋白，只能期待某天此项研究成功发表。

03  有没有抗新冠的特效药？

新冠流行以来，各国为治疗新冠主要针对3个方面：①研究针对COVID-19的特效药物；②研制有效预防新冠的各类疫苗；③研究人体免疫力在对抗新冠时的作用。在疫苗研制方面，由中国科兴研制的新冠疫苗于2021年6月1日正式通过世卫组织紧急使用认证，并且我国首个获批新冠mRNA疫苗已经开始临床试验。同时，在人体免疫力对抗新冠的研究中，主要集中在重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，即托珠单抗。中国科学技术大学瞿昆教授团队在《自然·通讯》(Nature Communications)中揭示了托珠单抗一方面可以减弱单核细胞炎症因子风暴对机体带来损伤，另一方面可以维持新冠患者正常的抗病毒免疫应答。

那么，目前为止，全世界是否已经研制出对抗新冠病毒的特效药了？

根据我国2021年4月14日印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版 修订版）》，抗病毒治疗药物主要包括α-干扰素，利巴韦林，磷酸氯喹和阿比多尔。氯喹可抑制细胞血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体的糖基化，这可能会干扰新冠病毒与细胞受体的结合。

美国医疗官方机构国立卫生研究院在2020年4月21日发布了新冠疾病治疗指南，有媒体解读了此次指南的治疗方法，总结得出由于没有足够的临床数据支持或反对绝大多数药物，因此没有足够的证据推荐任何治疗方法，包括瑞德西韦和羟氯喹。但是指南也明确建议不要使用一些疗法，包括将羟氯喹与阿奇霉素联合使用。

因此，两国指南目前为止都没有报道治疗新冠的特效药。

04  雾化吸入的抗新冠药物何时上市？

李文辉团队：目前雾化吸入的抗新冠药物已在动物实验中被证明有效，目前准备开展临床试验，预计一年内上市。

那一年内能否真的用上这款又能预防又能治疗的雾化吸入式抗新冠药物呢？

新药从研发到上市需要几步？临床前研究、临床试验和上市后监测。

临床前研究

确定药物靶点和寻找具有潜力治疗靶点的新化合物，并进行药物的药理作用，以及制剂的初步开发。此项雾化吸入的抗新冠药物已经明确针对ACE2受体，采用单克隆抗体或者ACE2-Fc融合蛋白，并且在动物上已证实有效，说明这部分已经完成。

临床试验

是在验证药物在人体内安全性和有效性的唯一方法，也是新药研发过程中资金和时间投入最多的环节，包括安全性试验，药物有效性试验，扩大的有效性试验。一般需要征集健康的志愿者进行安全性试验研究，相关病人进行药物有效性试验及扩大的有效性试验。这三期临床试验通过后，将资料汇总提交药审部门进行审核。此项雾化吸入的抗新冠药物还未开展此阶段研究。

上市后监测

属于四期临床试验，主要关注药物在大范围人群应用后的疗效和不良反应监测，如果没有严重不良反应，就将成功应用于临床。

目前，李文辉团队已经成功完成临床前研究，并且充分证明了它的有效性，但是动物实验的有效性不代表人体内应用的安全性和有效性。

我们只能期待和盼望着这个药物能够过五关斩六将，成功的在人体内预防和治疗新型冠状病毒。

参考资料

1. Li, W., M.J. Moore, N. Vasilieva, J. Sui, S.K. Wong, M.A. Berne, M. Somasundaran, J.L. Sullivan, K. Luzuriaga, T.C. Greenough, H. Choe*, and M. Farzan*. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature, 426(6965): 450-454, 2003.

2. Yan, H., G. Zhong, G. Xu, W. He, Z. Jing, Z. Gao, Y. Huang, Y. Qi, B. Peng, H. Wang, L. Fu, M. Song, P. Chen, W. Gao, B. Ren, Y. Sun, T. Cai, X. Feng, J. Sui, and W. Li*. Sodium taurocholatecotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus.eLife, 1: e00049, 2012.

3. Li, F., W. Li, M. Farzan, and S.C. Harrison*. Structure of SARS coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor. Science, 309(5742): 1864-1868, 2005.

4. Wong, S.K., W. Li, M.J. Moore, H. Choe, and M. Farzan*. A 193-amino acid fragment of the SARS coronavirus S protein efficiently binds angiotensin-converting enzyme 2. J Biol Chem,279(5): 3197-3201, 2004.

5. Sui, J., W. Li, A. Murakami, A. Tamin, L.J. Matthews, S.K. Wong, M.J. Moore, A.S. Tallarico, M. Olurinde, H. Choe, L.J. Anderson, W.J. Bellini, M. Farzan, and W.A. Marasco*. Potent neutralization of severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus by a human mAb to S1 protein that blocks receptor association. Proc Natl AcadSci U S A, 101(8): 2536-41, 2004.

6. He, Y., J. Li, W. Li, S. Lustigman, M. Farzan, and S. Jiang*. Cross-neutralization of human and palm civet severe acute respiratory syndrome coronaviruses by antibodies targeting the receptor-binding domain of spike protein. Journal of Immunology, 176(10): 6085-6092, 2006.

7. Sui, J., W. Li, A. Roberts, L.J. Matthews, A. Murakami, L. Vogel, S.K. Wong, K. Subbarao, M. Farzan, and W.A. Marasco*. Evaluation of human monoclonal antibody 80R for immunoprophylaxis of severe acute respiratory syndrome by an animal study, epitope mapping, and analysis of spike variants. Journal of virology, 79(10): 5900-5906, 2005.