从非酒精性脂肪性肝病到肝癌：当前概念与未来挑战

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肝脏是人体一个非常重要的器官，也是一个特殊的免疫器官，含有大量的抗原提呈细胞（antigen-presentingcells，APCs）和免疫细胞。由于长期暴露于来自肠道的慢性抗原，肝脏需要保持一定的免疫耐受水平，既要避免非致病性抗原引起的严重炎症，又要保持对感染和肿瘤迅速而激烈的反应的可能性。

慢性肝病及其相关的肝纤维化、肝硬化和肝癌严重危害我国人民健康。肝纤维化是对慢性肝损伤的修复反应，有多种细胞及介质参与，是慢性肝病向肝硬化发展的必经中间环节及可逆阶段[1]。随着世界范围肥胖发病率的增加，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已经成为全球肝功能癌症最常见的诱因，NAFLD是一类多种慢性肝病总称，范围从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，与代谢综合征密切相关[2]。

图1：从NAFLD到HCC的连续病理生理状态[3]

NAFLD-HCC发病机制

自1980年Ludwig等采用“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”这一术语用于描述没有大量酒精摄入的情况下出现的脂肪性肝病以来，这一疾病的命名和诊断标准一直沿用至今。NAFLD是代谢综合征在肝脏的表现。目前，NAFLD在世界范围内的患病率为25%~30%，约4%~22%的HCC病例归因于NAFLD[4]。有学者指出，NASH是一种独特的代谢疾病，肝脏脂肪变性、慢性底物超负荷导致脂毒性都是NASH发病的重要机制之一。肝脏脂质积累导致代谢重编程，其特征是细胞代谢改变，同时免疫微环境趋向于发展成有利于肝脏肿瘤发生的潜在毒性环境。

关于NASH的发病机制，目前比较公认的“二次打击”学说，认为第一次打击主要是脂肪摄入增加、肝脏合成增加、脂肪酸β氧化障碍以及极低密度脂蛋白分泌减少引起脂质蓄积，第二次打击是氧化应激进一步导致肝脏发生炎症、坏死和纤维化。但多重打击学说认为，肝脏炎症是NASH向纤维化进展的首要原因，而不是脂肪变性。NASH是多种因素同时作用的结果，包括遗传变异、脂代谢异常、氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍、免疫应答改变和肠道微生物群失衡等。虽然肥胖及NASH/NAFLD促进肝癌发生的机制目前尚不完全清楚，但多种肿瘤微环境因素，如促炎细胞因子升高、免疫细胞反应、脂肪代谢失调、肠道微生物群改变等，均可引起或协同促进肝癌的发生发展[5]。

图2：肝脏中适应性和先天性免疫炎症反应诱导的代谢重编程和肿瘤发生[3]

NAFLD-HCC相关临床特征及基础研究

有学者发现，非肝硬化的NAFLD相关HCC多为单个肿瘤，体积一般较大（多大于5cm），而且大部分患者可通过手术切除，少有肝移植情况。患者5年生存率取决于肿瘤进展情况，癌肿较局限、尚未有远处转移者的5年生存率相对较高。此外，非肝硬化的NAFLD相关HCC患者合并糖尿病和代谢综合征的比例较存在肝硬化的患者更低，这也是一个需要注意的特点。

图3：NASH相关肝癌发展的不同治疗方案[3]

数据显示，目前临床上多达30％的与NAFLD相关HCC患者没有肝硬化诊断，因此对于晚期纤维化患者，可考虑HCC监测。为了尽可能减少误分类的可能，美国胃肠病学协会(AGA)建议结合两种或以上的非侵入性纤维化检测(基于血液和基于影像)[6]。美国肝病研究协会(AASLD)、亚太肝病研究协会(APASL)和欧洲肝脏研究协会(EASL)实践指南中推荐超声检查±甲胎蛋白水平检测作为HCC监测方法。NASH肝硬化和BMI升高是与扫描质量不充分相关的两个独立因素。应记录超声肝脏可视化评分，如果发现不充分，应考虑MRI或CT。