2021 ASCO丨1002例非小细胞肺癌患者结果公布，ctDNA指导治疗究竟效果如何？

循环游离DNA （circulating cell-free DNA， cfDNA）是由正常细胞、肿瘤细胞、循环肿瘤细胞等凋亡、坏死后释放到血液中的游离DNA，而循环肿瘤 DNA （circulating tumor DNA， ctDNA） 是来源于肿瘤细胞的cfDNA。正常人血中cfDNA浓度很低，不超过100 μg/L，而肿瘤患者血中cfDNA浓度升高，可达1000 μg/L。

1994年，研究报道在胰腺癌患者的cfDNA中检测到KRAS基因突变，这与在患者肿瘤中的KRAS突变相同，从而证实了血浆中的DNA突变片段是来源于肿瘤，也就形成了ctDNA这一术语，ctDNA也逐渐成为癌症高度特异性的标志物。

在即将召开的2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，针对ctDNA在肺癌领域的相关研究同样公布了最新报道，Justin Jee等人揭晓了ctDNA指导治疗1002例非小细胞肺癌患者的生存结果。

• 研究背景

以往，循环肿瘤DNA（ctDNA）在延长肿瘤患者生命治疗方面的有效性研究主要是在小型人群中开展，并且随访有限。关于 ctDNA改变的预后价值，特别是那些在组织中缺失的改变，同时存在不清楚的问题。 为了解决这种情况，该团队研究了1002例非小细胞肺癌（NSCLC）患者预期队列的生存结局。

• 研究方法

本研究选取了转移性或复发性非小细胞肺癌的患者，如果他们没有已知的驱动基因突变或靶向治疗后进展的已知驱动基因，则符合入组条件。入组患者从2016年10月21日开始在纽约州斯隆·凯特琳纪念癌症中心登记；这里的分析来自2020年11月1日的研究快照数据。所有患者均通过Resolution ctDx肺平台进行ctDNA测序。

为了减少偶然的种系突变，研究团队排除了gnomAD中等位基因频率为35-65%的非功能性显著突变。患者还可以自行决定是否接受MSK-IMPACT的组织测序，该测序系统通过匹配的白细胞测序过滤种系和克隆性造血（CH）突变。另外使用Cox比例风险模型进行了从晚期疾病诊断到死亡的生存分析。

• 研究结果

在1002例患者中，348例（35%）接受了靶向治疗；其中181例（52%）在ctDNA中检测到靶向性改变。无论采用基于组织的方法（HR 0.39， 95% CI 0.30~0.51）或ctDNA （HR 0.47， 95% CI 0.37~0.61）匹配，接受靶向治疗的患者生存期均延长。

这些益处在多个子组之间持续存在。ctDNA改变本身与较差的生存率相关（HR 2.2， 95% CI 1.8~2.8），其方式与等位基因比例和负担相关。在401例时间匹配的组织取样中，62例（15%）的ctDNA改变在IMPACT中没有出现（“独特的”ctDNA改变）。

其中3例患者有独特的ctDNA EGFR T790M突变，导致治疗方法的改变。然而，与没有ctDNA改变（HR 2.5， 95% CI 1.7~3.7）甚至与组织匹配的ctDNA改变（HR 1.7， 95% CI 1.1~2.4）相比，独特的ctDNA改变通常与更差的生存率相关。

在98个独特的ctDNA突变中，有48个（49%）在阈下水平检测到，12个（12%）被IMPACT过滤为CH或种系，38个（39%）在阈下水平没有检测到。 研究也发现，ctDNA改变负担与影像学疾病程度相关。在影像学疾病范围和其他临床变量的多变量模型中，ctDNA改变是较差生存的最强独立预测因子。

• 研究结论

该结果表明，ctDNA可能匹配患者延长生命的靶向治疗，并具有提示预后的重要性。ctDNA可以提供由于空间限制的组织测序而遗漏的患者癌症数据。