基因疗法新传奇：失明40年后，光遗传学疗法让他重见光明

治疗失明是医学上的一大难题，特别是全盲患者。但在5月24日，来自瑞士巴塞尔大学的博顿·罗斯卡（Botond Roska）教授与美国匹兹堡大学的荷西-阿兰·萨赫尔（José-Alain Sahel）教授在《自然医学》（Nature Medicine）上宣布，他们已经通过先进的光遗传学技术，首次成功恢复了一位盲人的部分视力。

加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）的神经科学家埃胡德·伊萨科夫（Ehud Isacoff）说：“第一次看到光遗传学起作用，即便只是对一名病人的单只眼睛有效果，也足以令人兴奋。”

失明40载后重现希望

接受此项疗法的是一名现年58岁的法国人，他在40年前被诊断患有视网膜色素变性（RP），在接受治疗前，他的一侧眼睛已经彻底失明。RP是一种神经退行性眼病，影响眼睛后部的视网膜，可能会导致患者永久失明。遗憾的是，这种眼部疾病颇为常见，据悉，英国每4000人中就有一人患有这种疾病。

目前，除了一种只对早发性疾病有效的基因替代疗法之外，还没有获批的用于治疗RP的疗法。而在光遗传学治疗下，虽然患者还不能识别颜色、面孔和字母，但透过一副光转化护目镜，他已经能够用接受治疗的眼睛计数、定位和触摸不同的物体。

患者在接受测试（图片来源：《自然医学》）

这项临床试验是13年工作的结果，是未来更有效疗法的初步证明。数十年来，科学家们一直试图找到一种治疗遗传性失明的方法。这些遗传疾病夺走了产生视觉所必需的蛋白质。萨赫尔直言：“这显然不是道路的终点，但这是一个重要的里程碑。”

当光线进入眼睛时，它被感光细胞捕捉，光感受器随后向其邻近的神经节细胞发送电信号，神经节细胞可以识别出运动等重要特征，随后它们将信号发送到视神经，经由视神经将信息传递给大脑。

但对于完全失去光感受器的患者来说，治疗就会显得无从下手。为此，萨赫勒和其他研究人员一直在试验一种更激进的修复方法：他们利用光遗传学的基因疗法将神经节细胞转化为新的感光细胞，尽管它们通常不能捕捉光线。

在21世纪初，神经科学家们发现了如何通过注射携带这些蛋白质基因的病毒，将这些蛋白质的一部分植入小鼠和其他实验动物的脑细胞。这些病毒感染了某些类型的脑细胞后，被感染的脑细胞利用这种新基因建立了感光通道。

在动物试验的基础上，研究人员进一步开发了光遗传学技术，作为一种探索大脑工作的方法。他们推断，视网膜细胞也是神经——换句话说，是大脑的延伸。最终，他们从藻类或细菌中加入一种叫做视蛋白的光敏蛋白的基因，然后用光线照射细胞，就能使视蛋白改变形状，从而开启或关闭神经元的活动。这就为治疗失明开启了一扇新大门。

需要佩戴特制的护目镜

麻省理工学院神经科学家埃德·博伊登（Ed Boyden）也是光遗传学领域的开拓者之一，他对利用这些蛋白质治疗失明的探索惊叹不已：“迄今为止，我都认为光遗传学主要是科学家的工具，因为它被成千上万的人用于研究人体大脑。但如果光遗传学具有临床价值，那将功德无量。”

在进一步研究中，博伊登和其他人发现光遗传蛋白不够敏感，无法从进入眼睛的普通光线中产生图像。但是科学家们不能将放大的光线射入眼睛，因为强光会破坏视网膜的脆弱组织。

为此，科学家们选择了一种只对琥珀色光敏感的光遗传蛋白，这种光遗传蛋白比其他颜色更容易对眼睛产生影响，并利用病毒将这些琥珀色蛋白输送到视网膜的神经节细胞。

接下来，科学家们发明了一种特殊的装置，将外部世界的视觉信息转换成可以被神经节细胞识别的琥珀色光。他们发明了一种光转化护目镜，这种特制的眼镜每秒扫描视野数千次，记录光线变化的任何像素。然后护目镜将琥珀色光脉冲从该像素发射到眼睛中。

图片来源：图虫创意

根据推断，这种策略可能能够在大脑中产生图像。正常人的眼睛天然会以微小的动作在一秒钟内来回移动很多次。随着每一次移动，许多像素将改变光的水平，才使人的大脑形成了视觉。

尽管如此，由于失明太久，盲人能否学会利用这些信息准确识别物体，还是一个悬而未决的问题。“这相当于让大脑必须学会一门新的语言。”罗斯卡说。临床试验启动之前，没有人对这件创举有十足的把握。

患者的视力恢复效果让人惊喜

在猴子身上测试了这种基因疗法和光转化护目镜后，罗斯卡和萨赫勒启动了人体临床试验。他们的计划是将携带基因的腺病毒载体注射到每位盲人志愿者的一只眼睛里，然后等神经节细胞生长出光生蛋白后，再训练志愿者学会使用光转化护目镜。

不幸的是，在新冠病毒大流行导致项目停止之前，他们只训练了一名志愿者。所幸的是，他们后来又与一名设法训练的志愿者联系上了。7个月以来，他一直戴着护目镜锻炼视力。直到有一天，他兴奋地报告称，自己能看到人行横道的白色条纹。

这一消息极大鼓舞了科学家们。法国疫情刚一消退，他就被带到实验室里。科学家们发现，他可以伸手去摸白色桌子上的深色笔记本，但对拿起形状更小的订书钉就没那么准确。当面前摆出数量不一的玻璃杯时，他在19次试验中成功地数对了12次。

通过脑电图，科学家们读取并分析了患者在接受测试时的大脑活动。结果发现，当护目镜向他的视网膜发送信号时，他大脑中与视觉有关的部分被激活了。

图片来源：《自然医学》

针对光遗传学取得的巨大进展，法国图尔大学（University of Tours）神经科学家露西·佩利西耶（Lucie Pellissier）评价道：“从科学的角度来看，这是一项重大成就，是盲人群体的福音。”荷兰神经科学研究所（Netherlands Institute for Neuroscience）的神经科学家彼得·罗尔夫塞马（Pieter Roelfsema）也表示：“他们能够让全盲患者恢复这么多视力，真是难以置信。”

目前，对失明患者唯一可行的治疗方法是通过手术植入装置，将安装在眼镜上的摄像头发出的信号发送到眼睛的电极上。术后可以改善患者的光感，让人看到物体的形状。但罗尔夫塞马指出，这种植入装置的侵入性要比直接在眼睛注射“强得多”。

不过，在光遗传学成为失明患者的标准治疗方法之前，还需要接受更多的临床试验。下一步，萨赫勒计划和他的同事对其他志愿者们进行培训，尝试更高剂量的腺病毒载体，同时将初代护目镜升级为更为轻薄的眼镜，这样佩戴起来会更舒适，也能向视网膜传递更多信息。

参考资料：

1. The New York Times: Scientists Partially Restored a Blind Man’s Sight With New Gene Therapy

2. Sky News: Gene therapy breakthrough helps blind man regain some vision - after 40 years

3. Science: Blind man regains some vision, with help from light-sensing algal protein

4. Nature: Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy