ACC.21｜PARADISE-MI研究探讨“沙库巴曲缬沙坦”真正的疗效，它能否有效预防心衰的发生？

心力衰竭（HF，简称心衰)是多种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，是心血管病患者住院和死亡的常见原因，也是心血管疾病中最难攻克的战斗堡垒之一。其5年生存率与恶性肿瘤相当，甚至低于某些恶性肿瘤。

已知存在急性心肌梗死（AMI）病史的患者发生HF的风险高于其他心血管病。尽管随着心脏介入治疗及重症监护设备的完善，急性心肌梗死（AMI）患者死亡率明显下降。但经历过AMI并存活下来的患者，发展为HF的风险是无心梗患者的8倍。在过去，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）一直是发生AMI后临床用于预防HF发生的重点药物，也有重要临床研究证实了它的有效性。然而，随着血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的发展，有研究认为，在AMI幸存者群体里，相比于ACEI，ARNI提供更高的疗效和更好的耐受性。因此，2019版ESC共识中提出，在未用过ACEI/ARB的降低射血分数降低型心衰患者，包括门诊患者以及非稳定性心衰（如急性心衰出院前后）患者，推荐使用沙库巴曲缬沙坦进行预防性治疗¹。

图1: ARNI的作用机制²

目前对于AMI幸存患者群体，尚无前瞻性研究比较ACEI与ARNI的疗效。2021年5月，在ACC 2021年会上，来自美国哈佛医学院的学者公布了PARADISE-MI研究结果，该研究旨在探索在AMI后心力衰竭高危患者中，早期开始应用ARNI较ACEI在降低心力衰竭事件和心血管死亡复合终点事件的优效性，但最终分析结果却并未验证这一假设。该研究主要设计流程已全文发布在European Journal of Heart Failure杂志上³。

图2: Prospective ARNI vs. ACE inhibitor trial to DetermIne Superiority in reducing heart failure Events after Myocardial Infarction (PARADISE-MI): design and baseline characteristics

PARADISE-MI是一项跨国、双盲、随机、阳性对照试验

PARADISE-MI 是一项针对AMI患者（0.5-7天内）的国际（41个国家）、双盲、随机、阳性对照试验，评估沙库巴曲缬沙坦（ARNI）与活性药物雷米普利（ACEI）相比，在急性心肌梗死（AMI）后合并左心室收缩功能不全和/或肺淤血，但无已知既往慢性心衰病史的患者中，降低主要终点（CV死亡，首次HF住院或门诊心衰事件）的疗效和安全性。

纳入患者需满足左室收缩功能障碍（LVEF≤ 40%）和/或一过性肺充血证据，以及至少一个增加风险的附加因素。关键排除因素包括既往心衰病史、随机前24小时因为临床状况不稳定接受利尿剂治疗、eGFR<30ml/min/1.73 m²和血管性水肿病史。符合条件的患者按1:1比例，被随机分组至雷米普利（目标剂量5mg BID）或沙库巴曲缬沙坦（目标剂量200mg BID），采用三次匹配的盲法剂量滴定。主要终点是确定沙库巴曲缬沙坦在降低心血管死亡率、心衰住院率或症状性心衰发生率方面是否比经证实的ACEI更有效。

图3: PARADISE-MI研究设计

PARADISE-MI主要研究结果

研究开展期间（在2016年12月9日-2020年3月16日），研究人员对5669例患者进行了随机分组。患者平均年龄为63.7±11.5岁，其中1055例患者（18.6％）年龄在75岁以上，共有1367例患者（24.1％）是女性。

图4: 符合条件（短暂性肺充血需要静脉治疗和/或左心室收缩功能障碍[左心室射血分数（LVEF）≤40％]）的患者人数

结果显示，76%的患者出现ST段抬高，87%的患者接受了经皮冠状动脉介入治疗，5%的患者接受了溶栓治疗。LVEF为37± 9%，Killip≥2级的患者占比58%。中位随访时间为23个月，与雷米普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组心血管死亡、首次心衰住院或门诊心衰的主要终点发生率降低10%（6.7 vs 7.4/100患者·年，HR=0.90，95%CI：0.78-1.04），未达到降低15％的统计学显著改善的预定阈值。

图5: 主要研究终点

在次要终点分析中，仅CV死亡和因HF/AMI/卒中住院的联合终点有差异，沙库巴曲缬沙坦治疗组相对风险下降16%（95%CI 0.70-1.00，p=0.045）。在对23个预设的亚组分析中，≥65岁老年人和基线接受PCI治疗的人群主要终点事件两组间有统计学差异，提示这两类人群可从沙库巴曲缬沙坦治疗中进一步获益。

值得一提的是，研究者表示，尽管沙库巴曲缬沙坦在主要终点方面并没有显示出较雷米普利进一步降低的结果，但可以看到随着随访时间延长，两组累积主要事件发生率的生存曲线分离越明显，表明沙库巴曲缬沙坦相比雷米普利具有渐进性的改善。

专家解读：PARADISE-MI结果虽出人意料，但也在情理之中

有国内专家表示：“首先我们应该看到，PARADISE-MI受试者的心功能不全病因是非常明确的，即由缺血所致，及时改善血供对心功能的恢复甚至远期预后都是至关重要的。那么无论ACEI还是ARNI带来的短期获益很有可能会被PCI带来的获益所掩盖；PARADISE-MI早期ACEI和ARNI两组主要终点事件发生率曲线分离度不高的结果也进一步印证了上述观点⁴。”

在2020年ESC大会上公布的PARADISE-SWEDEHEART研究结果，曾引发广泛关注和思考。这项大规模真实世界调查研究显示，心梗后心衰发生非常普遍、且预后不良，亟需引起临床高度重视。而对于这类人群，目前干预手段效果有限，PARADISE-SWEDEHEART研究认为，近年来多项研究证实血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦具有逆转心脏重构的作用，其在防治心梗后心衰方面或将大有作为。

无独有偶，20年5月在线发表的一项中国研究也验证了沙库巴曲缬沙坦对急性前壁心梗后左心室收缩功能障碍患者的疗效。该研究共纳入137例接受介入治疗的患者，血液动力学稳定后，随机分为沙库巴曲缬沙坦和依那普利组，随访结果提示，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦显著改善患者LVEF（46.45% vs 43.65%, P=0.002），左室收缩末期容积指数、壁运动评分指数呈下降趋势。更值得关注的是，沙库巴曲缬沙坦组患者MACE发生率低于依那普利组（39.71％ vs 53.62％），不良反应风险则相似⁵。

不难看出，虽然PARADISE-MI研究呈现中性结果，但沙库巴曲缬沙坦和依然是一种非常优秀的心血管药物，对于AMI幸存者，沙库巴曲缬沙坦还是存在渐进性的收益，在未来，若有随访时间更长的临床研究，或许能回答这个问题。

参考资料：

1. Seferovic, P. M. et al. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 21, 1169-1186, doi:10.1002/ejhf.1531 (2019).

2. Goodfriend, T. L., Elliott, M. E. & Catt, K. J. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J Med 334, 1649-1654, doi:10.1056/nejm199606203342507 (1996).

3. Jering, K. S. et al. Prospective ARNI vs. ACE inhibitor trial to DetermIne Superiority in reducing heart failure Events after Myocardial Infarction (PARADISE-MI): design and baseline characteristics. Eur J Heart Fail, doi:10.1002/ejhf.2191 (2021).

4. ACC.21 | PARADISE-MI研究的思考与启示. 心在线 (2021).

5. Wang, H. & Fu, X. Effects of sacubitril/valsartan on ventricular remodeling in patents with left ventricular systolic dysfunction following acute anterior wall myocardial infarction. Coron Artery Dis, doi:10.1097/mca.0000000000000932 (2020).