一文详解肿瘤干细胞！

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早在1855年，Rudolph Virchow就已经注意到肿瘤形成和组织发育之间的关联性，并根据发育中的胚胎和畸胎瘤形态学上的相似性提出了肿瘤发生的“残留胚胎组织”学说——认为肿瘤来源于成体组织中残留的休眠胚胎组织的激活。随着研究的深入，人们发现干细胞和肿瘤细胞之间存在着很多相似之处：他们都有无限增殖的能力，可以自我更新；都具有特异性分化的能力，可以产生表型和生物学特性不同的子代细胞；有一些相同的信号传导通路，如Wnt、PTEN、Notch、Hedgehog及BMI1信号通路；肿瘤细胞的侵袭和转移与干细胞归巢的相关性等等。在这些基础上，人们提出了CSC学说。

肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）学说认为，肿瘤实际上是由一小群具有无限增殖潜能和自我更新能力的干细胞样细胞及其产生的分化程度不均一的细胞团组成，其中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞被称为CSC。CSC的两个重要特性：一是具有自我更新驱动肿瘤发生的能力，二是具有多向分化形成肿瘤的异质性的潜能[1]。众所周知，CSC具有高度的化学耐药性，近年来，它们作为关键的肿瘤起始细胞引起了人们的极大兴趣，这些细胞在化疗后的肿瘤复发中也可能起着不可或缺的作用。

图1: 肿瘤细胞与CSC的区别[1]

肿瘤微环境中干细胞不全是CSC…

肿瘤细胞需要不断增殖，那就需要有大量的血液供应，所以肿瘤组织内部出现血管的生成，自然伴随着大量的血管周细胞（pericytes）细胞来参与组建血管。因此，肿瘤也存在另一些具有分化能力的单能干细胞，如间充质干细胞（MSC）。

目前认为CSC并不是来源于正常的干细胞，而可能是肿瘤细胞在生存压力下的进化突变结果。CSC在自己的巢（niche）里维持自身的更新，并持续分化为肿瘤细胞。需要注意的是，正常健康的MSC其实并不具有形成肿瘤的能力，即使是慢性粒细胞性白血病患者骨髓的MSC，也不具有形成肿瘤的能力。其实很好理解这点，如果正常健康的MSC能形成肿瘤，那么每一个人从出生开始，就伴随着肿瘤的生长，然而事实上并非如此[2]。

有研究发现，MSC具有低免疫原性和趋化到肿瘤基质的特性，是一个非常理想的携带抗肿瘤生物活性药物的载体。2002年首次被用来传递干扰素-β，用于治疗黑色素瘤，减少肿瘤生长，延长小鼠模型的生存期。从那时起，研究人员相续基因改造MSC用于各种肿瘤的治疗，比如转染IFN-β治疗胰腺癌和黑色素瘤、转染IL-12治疗黑色素瘤和肝癌及胶质瘤、转染IFN-α治疗黑色素瘤、转染IFN-γ治疗白血病、IL-12治疗黑色素瘤、肺癌和肝癌、IL-24治疗肺癌、转染NK4治疗肺癌、转染TRAIL治疗乳腺癌和胶质瘤及肺癌、转染溶解瘤细胞的腺病毒治疗卵巢癌。

CSC是否具有临床相关性？

在CSC研究领域，存在争议的一个主要问题是“CSC是否具有临床相关性”。这个问题，在2019年发布在NEJM杂志上的一篇文章中提及[3]。正常干细胞用于维持和调节细胞分化、增殖（自我更新）。而在癌症组织中，组织修复和分化的表观遗传程序遭到破坏。有研究发现，在许多实体瘤中，只有少数癌细胞具有维持形成肿瘤的能力，大多数癌细胞增殖能力有限。因此，深入研究CSC并寻找相应的靶向药物，对癌症的临床治疗意义重大。

然而，很多靶向CSC在临床试验中的药物效果并不理想。这是因为我们对干细胞与CSC还不够了解，原因主要有下面几个：（1）将CSC识别为正常干细胞而不杀伤；（2）在进行药物杀伤时，无法区别正常干细胞与癌症干细胞，从而产生严重的副作用；（3）不能区分处于活跃期的CSC和休眠期的CSC，从而无法克服癌症复发等问题。

图2: 休眠期和活跃期的CSC[3]

氨基酸标记CSC，或成未来靶向治疗新思路…

我们知道，目前靶向CSC的疗法，疗效均不佳。主要原因在于CSC难以被识别。同时，就算CSC能被预先被识别和分离，但是没有有效的治疗靶点，我们依然无法从根源上解决恶性肿瘤！CSC具有很强的抵抗能力，大多数药物能够作用于肿瘤细胞却对CSC无效。