印度的变异新冠病毒，会让疫苗失效吗？

有关印度新冠疫情的热搜，触目惊心。

火葬场遗体积压、氧气不足、每日新增病例数和死亡人数屡创新高……目前，印度已经有超过2230万人感染新冠病毒，死亡24.2万人。从4月21日开始，印度的每日新增病例数就未曾低于30万，5月5日后，更是保持着每天超过40万的新增。

图1 印度近30天内新冠新发病例（上）和死亡人数（下）

来势汹汹的印度疫情中，不断涌现的病毒变异株也引发了各国人民的广泛关注，已有报道称，印度的变异病毒已经在多个国家出现，不得不让人提高警惕。

为何印度是“养蛊场”？

病毒在印度不受控制地大肆传播，变异毒株也越来越多，有人将印度比作病毒的“养蛊场”。

图2 有关印度“养蛊”的新闻（图源网络）

所谓蛊，是指将许多毒虫放在器皿里互相吞食，最后剩下不死的毒虫。

病毒是非常狡猾的生物，它的变异从未停止。随着时间的推移，世界各国都陆陆续续地出现了一些新冠病毒的变异株。

病毒为何会变异？病毒是依靠宿主生存和复制的，它们侵入人体或动物体内，与宿主细胞结合，让自己的遗传物质进入细胞，之后，病毒利用宿主的细胞读取并且复制自己的遗传物质，合成更多的病毒。

图3 病毒复制过程

但是所有的复制都并不是精确无误的，在这个过程中可能发生错误，这些错误让病毒的基因组发生了改变，病毒的变异便因此而来。

病毒本身并不能决定突变的方向，有时候某些病毒在突变中甚至可能发生病毒毒力减弱，传播力下降的情况。不过随着病毒的不断传播，毫无疑问，传播能力、生存能力等更强的病毒最终会占据优势，成为大流行中的主要病毒。   

人体可以说是病毒变异的温床。对此，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medecine）和《自然》（Nature）均发表过相关研究进行探讨。

《新英格兰医学杂志》曾报道过一例奇特的新冠肺炎患者，该患者与新冠病毒的斗争长达5个月，最终还是因为休克和呼吸衰竭而死亡，在此期间，他曾经历了3次核酸检测转阴，但是又4次复阳，研究者对其体内的新冠病毒进行基因测序时，发现病毒在他的体内进行了快速突变。

《自然》的报道与之相似，70多岁的高龄男性新冠肺炎患者，确诊新冠后102天离世，整个过程中研究者对患者进行了23次呼吸道取样，样本的测序结果显示，该患者体内的病毒基因组呈现巨大的多样性。

总之，这两项研究都提示，免疫力低下人群对病毒长期持续地感染可能会为病毒的变异提供条件。这也不难理解，病毒在这些人的体内不能被及时清除，在持续复制的过程中产生了越来越多的突变。

因此，可以说病毒越肆虐，发生变异的可能性就更大，而变异的病毒在人群中不断传播，最后优势病毒株感染的人就会越来越多，一些弱势的病毒可能会就此消失。

从这个角度来说，将印度比作“养蛊场”倒也十分贴切。

“蛊王”的名字是B.1.617 ？

最早引起关注的印度突变株被命名为B.1.617,该病毒最早在印度西部的马哈拉施特拉邦发展起来，3月24日，印度卫生部报告称，该地区15~20%的新冠病毒病例由B.1.617株感染引起，随后，这一数字逐步上升至60%以上。该病毒在D614G突变的基础上，还出现了两个突变位点，即E484Q和L425R。 

不久之后，又检测出了与B.1.617密切相关的两个重要突变株，因此，B.1.617更名为B.1.617.1,另外两个突变株则分别为B.1.617.2和B.1.617.3，相比于B.1.617.1，B.1.617.2缺乏E484Q突变。

图4 目前一些待观察变种

目前，B.1.617谱系变异病毒株已经传播到超过20个国家。有报道称，印度新冠病毒感染已经出现了一些新症状，例如腹泻、腹痛、皮疹、结膜炎、意识模糊、口鼻流血等。

如果再放任印度疫情发展下去，是否会出现B.1.617.4、B.1.617.5……B.1.617.n？我们不得而知，但是既然疫情远未结束，那么这场“养蛊”的斗争恐怕也还得持续。

“蛊王”的特点是什么？

近日，印度国家疾控中心发表了一项研究，对马哈拉施特拉邦可能出现的新的病毒突变株进行了鉴定，同时对刺突蛋白（S蛋白）的突变体进行了分析。

图5 doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.22.440932

新冠病毒通过S蛋白介导进入人体，该蛋白中的受体结合域（RBD）和n端结合域（NTD）可以作为新冠病毒中和抗体的两个靶点。

研究发现，B.1.617突变株的S蛋白具有共同的特征性突变，包括G142D、L452R、E484Q、D614G和P681R。

进一步分析发现，L452R和E484Q突变会使新冠病毒的RBD与人体细胞的受体ACE2的结合能力增强，而另外一个突变P681R则可能有助于提高病毒与细胞膜的融合率以及病毒的内化，从而增加病毒的传染性。

而且，L452R、E484Q和P681R突变的存在还会导致新冠病毒与RBD中和抗体REGN10933和P2B-2F6的结合能力降低，这意味着，这些突变很可能会导致抗体中和病毒的能力下降。

除此之外，另有研究指出，L452R突变可以使35株针对RBD的特异性单克隆抗体对新冠病毒的中和活性降低或消失，其中包括3个已经进入临床试验的单克隆抗体。

突变的L452R还可以逃脱细胞免疫，可能增加病毒的传染性并增强病毒的复制能力。

也就是说，B.1.617突变株在突变中，不仅获得了更强的传染性，还可能会导致对先前的野生病毒株产生的免疫力大打折扣。

这也就引出了另外一个重要的问题，现有的疫苗是否会对B.1.617失效？

“蛊王”或致疫苗失效？

新冠病毒的一些突变导致新冠疫苗的效果下降是不可避免的，毕竟我们现在的疫苗都是基于早期尚未发生这些变异的病毒生产出来的，关键是，突变究竟会让疫苗的保护力下降多少。

有一项研究使用注射了两针辉瑞mRNA新冠疫苗BNT162b2免疫过后的个体的血清进行了相关实验，研究者获取了15份免疫过的血液样本，分析其对B.1.617的中和作用。研究显示，所有血清都能够有效抑制野生型病毒S蛋白的进入，但对B.1.617的抑制效果较差（下降至原来的1/3左右）。

图6  B.1.617病毒可逃避注射BNT162b2产生的中和抗体的中和作用

总之，我们可以看到，病毒变异确实是一个值得关注的问题，我们不知道随着病毒变异，病毒又会发生什么变化，只希望印度的疫情能够早日得到控制，要是真的出现“百毒不侵”的蛊王，后果将不堪设想。

参考资料：

1、Cherian, S., et al., Convergent evolution of SARS-CoV-2 spike mutations, L452R, E484Q and P681R, in the second wave of COVID-19 in Maharashtra, India. bioRxiv, 2021: p. 2021.04.22.440932.

2、Hoffmann, M., et al., SARS-CoV-2 variant B.1.617 is resistant to Bamlanivimab and evades antibodies induced by infection and vaccination. bioRxiv, 2021: p. 2021.05.04.442663.

3、Kemp, S.A., Collier, D.A., Datir, R.P. et al. SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection. Nature (2021).

4、 Choi B, Choudhary MC, Regan J, et al. Persistence and Evolution of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host. N Engl J Med. 2020;383(23):2291-2293.

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