2021 CSCO指南会丨王俊教授:加强免疫检查点抑制剂毒性管理,多学科合作以完善方案

2021
04/27

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陶然 / 健康界
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在2021年CSCO指南会上,来自山东第一医科大学第一附属医院的王俊教授对ICIs相关的毒性管理问题给出了答案。

早在19世纪90年代,美国外科医生William Coley采用Coley毒素治疗肿瘤,开启了肿瘤免疫治疗的先河。在《科学》杂志2013年十大科学突破中,肿瘤免疫治疗位居首位。随着免疫检查点抑制适应症的迅速发展,免疫检查点抑制剂(ICIs)将晚期肿瘤的药物治疗向前推进了一大步,也为肿瘤免疫治疗带来了新的生机。

然而,研究发现,ICIs在增加免疫系统攻击肿瘤细胞活性的同时,导致患者的健康组织更易受到攻击,美国Vanderbilt大学医学中心Johnson等报告,ICIs经常引起具有不同临床表现和严重程度的免疫毒性作用。那么,如何规范ICIs的临床应用,如何做到科学管理ICIs的相关毒性作用,是临床医生亟需解决的问题。

在2021年CSCO指南会上,来自山东第一医科大学第一附属医院的王俊教授便对ICIs相关的毒性管理问题给出了答案,分别从“目录”、“特殊人群筛查与基线检查”、“毒性管理和毒性监测”以及“附录”四大部分对2021版指南的更新内容展开了详细解读,同时对该指南存在的问题进行了深入分析。

一、“目录”调整

1.增加了“胰腺毒性”;在“常见与少见毒性管理”由原来的13节增加至14节,分为常见毒性和少见毒性两大类。

常见毒性(9种):内分泌毒性、反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)、肺毒性、肝脏毒性、胃肠毒性、胰腺毒性、输注反应、骨关节与肌毒性、皮肤毒性

少见毒性(5种):眼毒性、神经毒性、心脏毒性、血液毒性、肾脏毒性

2.删除“中国人群的毒性数据”,将中国人群的毒性特征穿插在各个小节中,增加“常用免疫抑制剂的用法、用量和适应症”。

二、“特殊人群筛查与基线检查”调整

1.特殊人群筛查:将“更换ICIs治疗的患者”删除,将“一般状况较差的患者”改为“行为状态评分(PS)≥2”。

2.基线检查

(1)在“一般情况”中的Ⅰ级推荐中,增加“全面询问病史,包括肺纤维化、结核、新型冠状肺炎”。

(2)在“一般血液学检查”中的Ⅱ级推荐中,增加“既往有肺部疾病【如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺病】的患者,建议检测C反应蛋白(CRP)、炎症因子”。

(3)在“类风湿性/骨骼肌”中的Ⅲ级推荐中,增加“根据临床情况,考虑CRP、血沉(ESR)或肌酸磷酸激酶(CPK)检查”。

三、“毒性管理和毒性监测”调整

1.毒性分级管理原则

延续2019版根据G1~G4级判断患者是否住院,是否暂停或停用ICI,以及如何使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂。

2.皮肤毒性

将2019年版的“皮肤毛细血管增生症(CCEP)”医学名词更改为“反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)”,在G1~G3级的Ⅰ级推荐中,强调了“对于易摩擦部位可用纱布保护,避免出血,破溃出血者可采用局部压迫止血治疗”,同时对G3级的RCCEP描述由“多个结节,伴有感染”更改为“呈泛发性,可并发感染,可能需要住院治疗。”

3.肝脏毒性

在“注释”中新增中国人群的IMH(ICI-induced Immune Mediated Hepatitis,IMH)数据,新增IMH的分型,并针对各个分型的不良事件(Adverse Event,AE)处理进行了详细描述。

4.胰腺毒性

新增“无症状性淀粉酶、脂肪酶升高”和“急性胰腺炎”的两类毒性处理的指南推荐。两类胰腺毒性管理基于生化指标、症状和体征、影像学检查结果综合判断。

5.肺毒性

在“注释”中强调“对高危人群进行重新定义,如联合治疗、鳞癌、COPD或肺纤维化病史、胸部放疗史、基线AEC(外周血嗜酸粒细胞绝对计数)高水平的患者,也对糖皮质激素与ICIs的应用做了更详细的阐述。”

6.炎性关节炎

将2019年版的“类风湿性关节炎”医学名词更改为“炎性关节炎”,在G2级的Ⅱ级推荐中强调要“根据受累关节的部位和数目,考虑关节局部使用类固醇激素,检查早期骨损伤情况。”

7.肌炎或肌痛

将“肌炎”和“肌痛”拆分,并做了更详尽的描述。在“肌炎”的患者中强调不仅要检测磷酸肌酸激酶,同时要检测心肌酶谱。

8.肾毒性

强调需要鉴别其他药物造成的肾毒性,对G2级的Ⅰ级推荐中对激素使用情况进行了限定,强调60~80 mg/天,同时对G3~G4患者建议做肾脏活检,而对恢复到G1级的患者可以重启ICI治疗。

9.心脏毒性

将2019年版的G1级改为“亚临床心肌损伤”,并细化了描述及推荐级别的相关内容:

Ⅰ级推荐采用主动监测策略,完善心脏损伤生物标志物、利钠肽(BNP或NT-proBNP)、D-二聚体、炎性标志物等检测,在Ⅱ级推荐中,强调如无症状性心肌炎诊断成立,立即给予甲基泼尼松龙治疗(初始剂量1~4 mg/kg/d),持续3~5 d后逐渐减量,心脏损伤生物标志物回复基线水平后继续激素治疗2~4周。

而G3~G4级患者强调心律失常伴有明显心律下降要及时安置起搏器,呼吸障碍患者要给予呼吸支持。

10.血液毒性

加强了糖皮质激素、血小板生成素受体激动剂、免疫球蛋白的应用,强调严重血液学毒性问题应联合多学科会诊,同时强调了延迟性、严重致死性血液学毒性的问题。

11.毒性监测

加强炎症因子、器官损伤标志物、器官功能相关指标的检测,特别强调了既往有器官损伤患者的毒性监测。

四、“附录”调整

1.补充修改附录1“重启免疫检查点抑制剂治疗所致毒性”

对皮肤、甲状腺、垂体的功能异常情况,针对G3级以上患者可考虑重启,针对肝脏毒性患者,如果既往使用CTLA-4单抗或联合PD-1/PD-L1单抗,当毒性降低至G1以下,可以考虑恢复PD-1/PD-L1单抗治疗。而对于G3~G4级神经毒性的患者,则永不重启。

2.新增附录2“常用免疫抑制剂的用法、用量和适应症”

增加了“皮质类固醇、抗TNF-α药物、α-4β-7整联蛋白抑制剂含霉酚酸酯的药物、γ球蛋白”的使用情况。

在报告最后,王俊教授坦言,目前来看,该指南中的推荐均为2A类证据,缺乏高级别的证据和前瞻性、多中心、大样本、干预性临床研究证据;同时,指南中多学科合作仍然不足,也存在部分内容未纳入的问题。

对此,他期待今后加强多学科合作,进一步完善指南内容。相信在2021版免疫检查点抑制剂毒性管理指南的保障下,免疫检查点抑制剂的临床应用能够更加顺利的开展,最大程度上规避严重不良事件的发生,为肿瘤免疫治疗保驾护航。

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关键词:
CSCO指南会,王俊教授,免疫检查点抑制剂,毒性管理

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