靶向小分子治疗?儿童B细胞急性淋巴细胞白血病有救了

2021
04/22

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陶然 / 健康界
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据估计,目前80%以上的儿童癌症可以治愈。

自20世纪40年代和50年代首次进行白血病化疗临床试验以来,儿童癌症治疗取得了重大进展。据估计,目前80%以上的儿童癌症可以治愈,这些结果的改善很大程度上是由于儿童肿瘤组、国家肾母细胞瘤研究组等进行了多中心临床试验。

B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)是儿科最常见的癌症,治愈率>90%。B-ALL患儿预后的改善很大程度上是由于诊断时风险分层的进展以及对复发风险较高的患者提前进行细胞毒化疗的升级。其中风险因素包括年龄<1岁或>10岁、髓外疾病的存在、对治疗的初始反应缓慢以及白血病细胞的遗传特征等。

尽管许多风险因素几十年来都已为人所知,但是随着对白血病潜在分子遗传学的认识增加,利用白血病的分子特征在风险分层中发挥着更大的作用。从历史上看,那些经历过B-ALL复发的儿童尽管接受了高强度化疗,但预后较差,通常随后进行异基因干细胞移植(alloSCT)。

复发B-ALL的主要预后预测因素是复发时间,而完成化疗后复发的患者治愈率约为50%,在治疗期间复发的患者治愈率则低得多,为20%~30%。在儿科癌症新药物的研究中,这是很常见的,考虑到未知的疗效和毒性特征,新疗法通常首先在复发环境中进行研究。然而,一般的范式是将成功的药物推进到一线治疗,而不是保留它们作为二线或三线药物使用。

除了使用激酶抑制剂,B-ALL治疗的最新进展集中在直接靶向B细胞的免疫治疗药物的开发上。CD19、CD20和CD22等细胞表面标志物的表达主要局限于正常B细胞和B-ALL肿瘤细胞。特异性靶向肿瘤细胞的治疗已经彻底改变了对复发和难治性(R/R)B-ALL患者的治疗。

嵌合抗原受体(CAR) T细胞是细胞免疫治疗的一种形式,其中T细胞经过基因修饰,在细胞表面表达CD19抗体,它与细胞内的T细胞受体信号域耦合。CAR受体与表达CD19的B-ALL细胞结合,激活CAR T细胞杀伤白血病细胞。2017年,FDA批准了第一个CAR T细胞,这是一种自体CAR T细胞,患者自身的T细胞被修饰以靶向其白血病。

Tisagenlecleucel被批准用于治疗25岁以下的R/R B-ALL患者。ELIANA研究是一项多中心2期临床试验,评估Tisagenlecleucel并显示出良好的疗效。在这项研究中接受治疗的患者总有效率(ORR)为81%,在最新的分析中,在24个月时,完全缓解(CR)患者的无复发生存率和总生存率(OS)分别为62%和66%,许多患者在接受tisagenlecleucel治疗后仍处于缓解期,没有接受额外的治疗,75名患者中只有8例(11%)在缓解期接受alloSCT治疗,tisagenlecleucel在现实世界中的初步结果报告与ELIANA临床试验的结果相似。

尽管与接受化疗和同种异体干细胞移植的患者相比,接受CAR-T细胞治疗的患者的副作用更少,但他们必须密切监测独特的毒性,包括细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性和B细胞再生障碍。当CAR T细胞扩张并激活免疫系统,导致炎性细胞因子释放时,CRS就会发生。

在ELIANA试验中,47%的患者报告了15例严重(3级或4级)CRS,症状包括发热、缺氧和低血压。CRS的严重程度与患者的疾病负担相关,在输液时疾病水平较低的患者报告的比率较低。神经毒性常与CRS合并发生,但病因尚不清楚。

另一种靶向CD19的药物是blinatumomab,这是一种双特异性T细胞参与剂,已被FDA批准用于儿童和成人患者的R/R B-ALL。blinatumomab通过与两个靶点结合,激活细胞毒性T细胞杀死B-ALL细胞。然而,与能持续数年的CAR T细胞相反,blinatumomab的半衰期只有大约2小时,因此它是作为持续输注给予的。

在儿童临床试验中,评价单药blinatumomab治疗R/R B-A LL的CR率在39%~59%。尽管在接受blinatumomab治疗的患者中也有CRS和神经毒性的报道,但与接受CD19 CAR T细胞治疗的患者相比,其发病率要低得多,blinatumomab以低初始剂量给药,然后剂量递增。

鉴于其作为单一药物的疗效和良好的副作用,blinatumomab也与化疗联合进行评估。在最近报道的一项针对首次复发患者的3期临床试验中,比较两组的blinatumomab联合化疗与单独强化化疗后alloSCT的疗效。研究表明blinatumomab联合化疗组与单独化疗组相比,两年生存率提高(79.4%比59.2%;P=0.005),接受blinatumomab联合化疗的患者更有可能进行alloSCT治疗。

此外,blinatumomab联合化疗组的患者在blinatumomab周期中比单独化疗组的患者在相应的治疗周期中经历的毒性更少。因为blinatumomab和tisagenlecleucel都是FDA批准的治疗R/R B-ALL儿童的药物,所有这些药物都以CD19为靶点,所以需要更多的数据来确定这些药物的最佳治疗人群和给药时间。

Inotuzumab是一种针对CD22的抗体-药物结合物(ADC)。当inotuzumab与B-ALL细胞表面的CD22结合时,药物进入细胞,通过激活calicheamicin而导致细胞凋亡。inotuzumab于2017年被FDA批准用于成人B-A LL,但也在儿童中取得了成功。在一项回顾性分析中,接受inotuzumab治疗的R/R B-ALL儿童和年轻人的CR率为67%。同样,在2期临床试验中接受inotuzumab治疗的1~21岁患者的CR率为58%。22与接受CAR T细胞治疗的患者不同,接受inotuzumab治疗的患者需要通过alloSCT巩固以达到持久缓解。

然而,在使用inotuzumab治疗后接受alloSCT的个体,其发展为一种危及生命的肝毒性形式(称为肝窦阻塞综合征)的风险增加,约30%~50%的患者出现这种情况,尽管患者在接受inotuzumab治疗后必须密切监测窦性阻塞综合征的发展,但这种药物对于缺乏CD19表达的复发性ALL患者是一个特别有吸引力的选择,因为这些患者的靶向治疗选择有限。

B-ALL的靶向治疗为R/R疾病患者提供了新的有希望的选择。鉴于blinatumomab、inotuzumab和tisagenlecluecel在复发治疗中的成功,这些药物目前正在对新诊断的B-ALL患儿进行临床试验研究。人们希望,在B-A LL的前期治疗中加入靶向药物有可能提高治愈率,在某些情况下,通过使用tisagenlecleucel作为干细胞移植(SCT)的替代剂来降低长期毒性。

在21世纪之前,儿童癌症生存率的提高主要是因为治疗的加强,特别是对高危亚组患者,以及支持性治疗的进步。然而,近年来,随着靶向小分子和免疫治疗剂的日益普及,儿童癌症生存率的提高速度放缓,儿童癌症临床试验的焦点已经越来越多地转向在细胞毒性化疗之外或代替细胞毒性化疗的情况下加入此类药物。

这一转变是由于人们越来越了解儿童癌症治疗的晚期效应。中枢神经系统(CNS)辐射和鞘内治疗的神经认知迟发效应,蒽环类药物和心脏辐射引起的心肌病,烷化剂引起的性腺功能障碍,拓扑异构酶抑制剂、烷化剂和辐射引起的继发恶性肿瘤的风险增加,以及其他慢性毒性,已经得到了研究辨识。超过一半的儿童癌症幸存者经历了癌症及其治疗的严重长期影响。

因此,最近的几项研究评估了低风险患者亚群的治疗减少情况,现在开始评估靶向治疗替代细胞毒性治疗的试验。然而,随着靶向治疗的日益增多,我们对这些药物的慢性毒性也有了一些了解,例如用于治疗慢性粒细胞白血病患者的ABL类抑制剂的生长抑制作用,这同时需引起我们的警惕。

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关键词:
儿童癌症,B细胞急性淋巴细胞白血病,靶向治疗

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