高血压治疗新见解：舒张压不存在“危险低值”

高血压是人类健康的“杀手”， 原发性高血压病是一种需要不断甚至终身治疗的慢性疾病，可谓是一场“持久战”。我们知道，目前的医疗科技水平无法“完全治愈”高血压，同时，根据最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》数据显示，我国≥18岁居民的高血压患病率为27.5%，总人数约高达3亿人，我国的高血压防治现况不容乐观。

关于高血压的治疗，一般临床上认为，只要患者能够耐受，血压降得越低越好。这一观点影响了大部分医生，也影响了很多患者。但是，许多学者认为这些观点是错误的。血压与众多心血管事件存在“J”型（或称为“U”型）现象，即在一定程度上降压对患者有利，但血压低于某一水平反而对患者不利。一般认为，收缩压（SBP）低于120mmHg、舒张压（DBP）低于60mmHg时，患者的心血管事件发生风险将出现上升现象¹。因此，并不是血压降得越低越好。

但是，近两年公布的许多大型临床研究均佐证：血压越低患者心血管收益越佳，且降压治疗“似乎没有下限”。因而，仍有许多医生呼吁，降压治疗仍应越低越好。

BPLTTC研究：SBP每降低5mmHg心血管获益也相对增加，即使低于120mmHg也仍旧如此

既往研究显示，药物降压治疗可在降低血压的同时，降低患者心脏病和卒中风险。然而，对于既往无心脏病或中风、血压低于高血压阈值（通常是140/90 mmHg）的人群，降压治疗是否也将带来同样的心血管获益，以往研究的证据尚无定论，同时世界各地的治疗建议相互矛盾。在2020年的ESC大会上公布的BPLTTC研究结果引起了广泛关注。

图1: Pharmacological blood pressure-lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure

该研究纳入了48个RCT研究共计348,854人，评估了SBP（SBP）每降低5 mmHg对于心血管事件的影响。入选人群被分为已患心血管疾病（CVD）组和无CVD组，同时根据每组的入组者初始血压水平再将其细分为7个亚组，SBP水平≤120、120-129、130-139、140-149、150-159、160-169、170及≥170 mmHg组。平均随访时间为四年²。

结果显示，SBP每降低5 mmHg，可使主要心血管事件的相对风险降低约10％，即使将SBP水平控制≤120mmHg的患者，也有持续性收益，这与“J”型曲线观点背道而驰。其中，卒中、缺血性心脏病、心力衰竭和心血管死亡的风险分别降低13％、7％、14％和5％。

图2: SBP每降低5 mmHg对主要心血管事件的影响

该研究认为，即便在血压正常人群，也无论治疗者既往有无心脏病发作、卒中或无心脏病病史，药物降压治疗均可降低其心脏病发作和卒中事件风险。

最新研究：孟德尔随机分析支持“血压越低越好”这一观点

既往的观察型研究无法探索CVD与血压之间是否存在非线性影响，即部分患者可能存在一些遗传变异而导致的CVD，而与血压本身的阈值无关。这也是许多学者反驳“血压与众多心血管事件存在‘J’型现象”的观点之一，观察型研究无法排出先天性的基因突变这一现象。同时，当高血压患者将SBP控制在120-130mmHg时，临床医生一般不建议患者继续进行降压治疗。

然而，血压与CVD之间究竟是“J”型曲线或是线性关联？这一问题，或许可以使用孟德尔随机化（MR）分析回答。2021年4月5日，来自英国的学者使用UK Biobank数据库中255714欧洲人的数据，通过非线性及线性MR分析纳入所有受试者的基因表达水平，对全基因组的关联分析，探讨血压与CVD之间是否存在非线性关系（包括J型曲线关系）³。

图3: Relationship Between Blood Pressure and Incident Cardiovascular Disease

该研究选择了253个遗传变异来代表基因表达水平对SBP及DBP的影响，同时也考虑到部分患者可能出现突发性冠状动脉疾病、卒中等突发事件，目前，尚无证据探索遗传突变对SBP和DBP与心血管预后之间的非线性关联。

该研究发现，从无偏倚遗传信息出发，SBP每升高10 mm Hg，发生CVD的风险就会增加49％（HR，1.49 [95％CI，1.38-1.61]），对冠状动脉疾病的评估也相似（HR，.50 [95％CI，1.38-1.63]和中风（HR，1.44 [95％CI，1.22-1.70]），男性和女性的结果相似。

图4: 考虑遗传变异后，SBP和心血管事件的非线性孟德尔随机化：（A）所有心血管事件（CVD）事件，（B）冠状动脉疾病（CAD），（C）中风。 x轴上显示的是以mm Hg为单位的SBP值。 y轴显示相应的心血管事件的危险比。灰线表示95％CI。

总之，这一项MR分析为“血压与CVD之间呈线性关系”这一观点提供了证据，证明即使对没有高血压的人群，进行降低血压的公共卫生干预措施，也将在CVD的一级预防中具有相当大的益处。

可以说，该研究结果依旧在反驳“J”型曲线观点。但仍有许多学者认为，既往众多研究皆是以SBP为主要指标，而“J”型曲线观点多支持以DBP为主要指标。1993年，一项日本学者的研究发现，无并发症的高血压患者，DBP在80-84 mm Hg范围内，卒中再发生率最低（3.8%每人年），低于或高于这个范围的DBP水平，卒中再发率均较高，分别为9.2%每人/年和9.4%每人/年，伴有血栓性疾病的患者，舒张压在85-89 mm Hg之间卒中再发率最低，而对于伴有腔隙性脑梗死患者DBP在80-84 mm Hg之间卒中再发率最低，因此，DBP与卒中发生风险呈“J”形曲线关系⁴。

这是最初提出“J”型曲线观点的主要证据之一。然而，近三十年来随着统计学与医疗科技的发展，DBP与CVD之间的“J”型曲线观点是否还能如此“坚定”呢？

颠覆性研究：迄今最大型的遗传分析发现，即使舒张压降低到50mmHg以下，也不会增加CVD发生的风险

2021年3月，来自美国的学者同时使用MR分析，纳入5个队列（中位年龄为60岁）的47407例受试者，探索DBP与CVD（尤其是心肌梗死）之间的关联形状。这是迄今为止，全球关于DBP与CVD之间最大型的遗传研究⁵。

图5: Linear and Nonlinear Mendelian Randomization Analyses of the Association Between Diastolic Blood Pressure and Cardiovascular Events

MR分析是利用遗传变异，来研究暴露因素和疾病结果的因果关系。遗传变异是在受孕时随机分配的，一般不会受到整个生命中环境因素的影响，因此与传统的观察性研究相比，MR分析不太容易受到混杂因素和反向因果关系的影响。而在该研究中，研究人员发现DBP对CVD的影响是线性的，并且没有遗传学证据表明DBP与CVD结果之间呈J形或U形联系，也没有证据表明SBP对CVD具有非线性遗传作用。

该研究首先使用传统的MR方法测试了BP（舒张压和收缩压）与预后之间的线性关联，然后是最新的非线性MR分析，以进一步评估这种关系形状是否合理。在线性MR中，研究人员发现BP上升对所测试的所有主要心血管结局的风险具有显着影响。实际上，当通过新技术从无偏倚遗传信息出发时，BP对CVD事件的因果影响更加趋向于线性关联。

图6: 基于非线性MR分析的DBP与MI形状敏感性分析

该研究认为，DBP没有所谓的正常下限值，并且在这项基因分析中，也没有证据表明降压治疗会使DBP“过低”。同时，当患者的舒张压读数低至50mmHg时，没有遗传证据表明这会增加CVD的患病风险。该研究结果与对随机SPRINT（收缩压干预试验）的事后分析相一致。

写在最后

近几年，临床多认为，血压控制并非越低越好，同时，许多学者认为SPRINT研究提示强化降压可以更多获益，尚属孤立证据，且其结论不具有普适性。因此，不顾患者具体情况、盲目追求过低的血压目标值很可能弊大于利。尽管人们对高血压患者降低DBP可增加心血管风险，仍存在担忧，但越多越多的证据开始反驳J型曲线观点。相信在未来，会有更多、更权威的研究对个中真相进行“揭秘”，或有望改变临床实践中高血压患者的管理模式。

参考文献：

1. Sleight, P. et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens 27, 1360-1369, doi:10.1097/HJH.0b013e32832d7370 (2009).

2. Rahimi, K. et al. Investigating the stratified efficacy and safety of pharmacological blood pressure-lowering: an overall protocol for individual patient-level data meta-analyses of over 300 000 randomised participants in the new phase of the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC). BMJ Open 9, e028698, doi:10.1136/bmjopen-2018-028698 (2019).

3. Malik, R. et al. Relationship Between Blood Pressure and Incident Cardiovascular Disease. Hypertension 0, HYPERTENSIONAHA.120.16534, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16534.

4. Irie, K., Yamaguchi, T., Minematsu, K. & Omae, T. The J-curve phenomenon in stroke recurrence. Stroke 24, 1844-1849, doi:10.1161/01.str.24.12.1844 (1993).

5. Arvanitis, M. et al. Linear and Nonlinear Mendelian Randomization Analyses of the Association Between Diastolic Blood Pressure and Cardiovascular Events: The J-Curve Revisited. Circulation 143, 895-906, doi:10.1161/circulationaha.120.049819 (2021).