邪门了!肿瘤界的明星抑癌基因,竟是癌症成因……

2021
04/06

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林怡婷 / 健康界
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p53不是典型的抑癌蛋白,而是“基因组卫士”。

作为肿瘤界最大的明星基因,p53蛋白的抑癌能力可谓“无人不知,无人不晓”。其实,编码P53蛋白(肿瘤p53蛋白,tumor p53protein,TP53)的基因早在1979年就成功获得克隆,但由于当时获得的克隆实为其突变体,并具有诱导细胞癌变的能力,故最早被认为是一个原癌基因;然而,在1989年,有学者比较了当时不同p53克隆序列的差异,证明野生型p53是一个强大的抑癌基因,只是在多数癌症患者中发生了突变[1]。

而今,关于p53蛋白及其基因TP53的研究也连绵不绝,研究显示p53蛋白调控细胞周期,但与其他细胞周期调控蛋白不同,p53仅在细胞受到刺激,DNA发生损伤时被激活,修复受损的DNA或阻断细胞周期,p53不是典型的抑癌蛋白,而是“基因组卫士”。


图1:p53蛋白调控细胞周期(图片来源:Genetic Counseling, Polymorphisms and Breast Cancer)

p53是重要的抑癌基因

p53是一种转录因子,主要分布于细胞核浆,能与DNA特异结合,控制着细胞周期的启动。正常的p53蛋白在细胞中易水解,半衰期为20分钟。

在正常状态下,p53在细胞内维持着较低的表达和活性。在各种应激条件下,p53被磷酸化,磷酸化p53的蛋白稳定性和活性发生改变,迅速激活其相关的下游靶基因,进一步启动周期阻滞、凋亡、衰老和分化等细胞学效应。

MDM2蛋白是p53信号调节中的关键分子,MDM2蛋白能够直接与p53结合,形成p53-MDM2复合物,抑制p53介导的转录激活功能,MDM2也能起到E3泛素连接酶的作用,从而导致p53被细胞内的泛素途径降解掉。而p53还可进入细胞核内与MDM2基因结合,从而激活它的转录。因此,p53与MDM2之间的相互作用是一个负反馈的环路[2]。

图2: p53蛋白由TP53基因编码,分子量为43.7KDa,由393个氨基酸构成[2]

p53突变产生复杂的促癌效应

抑癌基因如TP53、BRAC1或BRAC2、ATM等,它们负责调控肿瘤细胞的增殖,如同“汽车的刹车”。

TP53突变是癌症中最常见的基因突变,在超过50%的肿瘤中丧失部分或全部功能。需要注意的是,抑癌基因的突变是比较随机的,不管在基因的任何位置发生任何形式的突变,只要这个突变导致该基因失去功能,或者功能降低,都可能导致肿瘤的发生。

所以,针对某个抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难。基因通过某种称之为“翻译”的过程产生蛋白质,如果基因发生了特定突变,那么在翻译过程中就出现“半途终止”的情况。如果TP53基因突变使得该蛋白翻译终止,对于一个“胎死腹中”的功能蛋白,还能使用什么药物去阻断?

因此,目前靶向p53的治疗策略,更多的是在该信号通路的上下游相关的信号分子(如MDM2蛋白)入手,以此寻找相应的药物靶点。

图三: TP53基因突变的类型[3]


p53错义突变干扰正常p53的抑癌活性,促进肿瘤的发展

p53的突变包括缺失突变、错义突变、截短突变,其中错义突变是最常见的突变类型。科学家曾发现,带有p53突变的急性髓细胞性白血病(AML)预后极差,治疗中常出现耐药现象,并且在接受造血干细胞移植后,依旧有很高的复发风险。

有人怀疑,或许是由于AML患者体内的基因突变,让p53蛋白从抑癌蛋白变成了促癌蛋白,但这也仅仅是猜想,并未得到证实。

2019年,哈佛的学者研究人员筛选了p53基因上最常见的6个错义突变,在AML细胞中进行研究。结果显示,p53的错义突变仅仅是让p53蛋白失去了功能,进而影响其他正常功能的p53蛋白,发挥了“显性负效应”的作用,这会推动AML以及骨髓增生异常综合征(MDS)的发展。这一结果轰动一时[4]。

图4: TP53基因突变位点

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关键词:
蛋白,突变,基因,功能,TP

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