柳叶刀子刊|雷帕霉素可提高老年人抗新冠肺炎能力？

据了解，2019年12月新冠肺炎爆发后，老年人（如≥65岁）及免疫功能低下人群患新冠肺炎并发症及死亡风险更高。

美国疾病控制和预防中心（CDC）数据显示，新冠肺炎死亡风险每隔20岁会增加大约10倍，目前虽未明确年龄对SARS-CoV-2初始感染的影响程度，但年龄显然已是严重新冠肺炎并发症及死亡的最大危险因素，而这种关系由衰老的生物机制所驱动的，研究证实这一特征可能与年龄相关的免疫功能减退以及全身炎症增加直接相关。

先前有研究证实：当雷帕霉素复合物1(mTORC1)靶点被抑制则可以延缓或逆转与年龄相关的表型及免疫功能下降。

2021年2月，由Evelyne Bischof、Richard C Siow等医学博士共同研究并发表于柳叶刀子刊——《柳叶刀健康长寿》探讨了雷帕霉素和其他mTORC 1抑制剂是否能预防老年人新冠肺炎感染。

雷帕霉素作为一种新型大环内酯类免疫抑制剂，从一种生存在拉帕努伊岛上的细菌中分离出来，早期主要用于抑制器官移植受者免疫系统功能及治疗肿瘤。

那么，雷帕霉素是如何发挥作用的？mTOR是哺乳动物雷帕霉素作用靶点，通过整合体内微环境的不同反应信号发挥在多种疾病病理生理过程中的免疫稳态调节作用，例如：自身免疫性疾病系统性红斑狼疮( SLE) 、移植排斥反应及肿瘤等。雷帕霉素作为mTOR最常见的敏感性抑制剂之一，可通过作用于mTOR发挥免疫抑制及抗肿瘤功能。

mTOR抑制路径

机体衰老和全身炎症引发免疫功能减退

随着机体的衰老，人体免疫功能将缓慢、持续地减退。胸腺与骨髓中参与细胞与体液免疫应答的T细胞和B细胞产生数量会持续减少，影响T细胞辅助B细胞产生抗体能力，引发抗体分泌减少，导致甲状腺激素释放减少，从而导致自然杀伤细胞活性下降以及机体增强免疫反应的能力下降。

全身炎症增加（如：促炎症细胞因子或自然杀伤细胞数量增加）将异常激活先天免疫机制，进而增加病毒与细菌感染的风险，这一点也与年龄密切相关。由于老年人长期处于一种慢性低度炎症状态，即保持一种无症状、持续性、非特异性、全身性的轻微炎症状态，此时体内非特异性炎性标注物（CRP、IL-6、TNF-α）将轻微升高。

无论是免疫功能减退还是全身炎症增加，均会增加导致免疫反应受损，导致炎症性并发症发生反应增加，这一过程将加剧老年人症状的严重程度，使得感染的易感性增加，而对接种疫苗的反应减弱。

因此，可通过直接针对衰老的标志来预防或减少炎症和免疫反应这一点来制定新的、有效的防治新冠肺炎的策略。

雷帕霉素可逆转衰老小鼠免疫功能下降

在生物老化的背景下，通过多项临床前研究表明：当雷帕霉素作用于mTORC1时，通过抑制mTORC1调节体内多项动态平衡的过程，例如：自噬、mRNA翻译和代谢等可增加酵母、线虫、果蝇及老鼠的寿命。在有关小鼠的临床前研究表明：mTOR抑制途径作用于小鼠，无论处于哪一年龄段，均可增加小鼠寿命，衰老标志也逐渐减少。

先前已有多项研究证明，雷帕霉素单药治疗足以逆转小鼠与年龄相关的免疫功能下降。第一批有关于雷帕霉素延缓免疫功能下降的有效性研究在衰老小鼠身上完成，该项研究共纳入年轻（2个月）和年老（22—24个月）2个年龄段的小鼠进行试验，得出相较年轻小鼠，接受雷帕霉素接种的年老小鼠免疫功能得到更大改善，试验后依然在H1N1“攻击”下得以存活。

雷帕霉素可改善年老人群免疫功能

这一临床前研究为今后临床试验的开展提供了依据。有关年老健康成人试验（安慰剂为对照组）已完成2期，治疗时间均为6周。其中对于接受依维莫司单独治疗人群，相较于仅接受安慰剂的患者，接受雷帕霉素单独治疗后对流感疫苗的反应有所改善；对于接受依维莫司与RTB101联合治疗的患者于第二年感染情况也明显减少。由此得出，mTOR经抑制后可对免疫功能有所改善。

老年人预防免疫衰老的潜在益处很大，可降低各类传染病及癌症的发病率和死亡率。据了解，目前尚未开展有关雷帕霉素或雷帕单抗与COVID-19预防性治疗的有效或计划试验。为确定COVID-19的严重性是否受该药物影响，resTORbio生物制药公司在养老院居民中开展的一项小型临床试验，据研究数据显示，尽管依维莫司加RTB101可以增强老年人的免疫功能，但由于RTB101的生化机制与雷帕霉素不同，对于生物衰老的影响尚未明确，因此雷帕霉素是否能够针对COVID-19提供保护也尚不清晰。

参考资料：

 Bischof E, Siow RC, Zhavoronkov A, Kaeberlein M. The potential of rapalogs to enhance resilience against SARS-CoV-2 infection and reduce the severity of COVID-19. The Lancet Healthy Longevity. 2021;2(2):105-111. doi:10.1016/S2666-7568(20)30068-4