生物药集采箭在弦上，这三大品种或成先锋队

近日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网发布了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》(以下简称《指导原则》)，对生物类似药的“相似性”进行了具体定义。这一《指导原则》，被业界认为是生物类药的“一致性评价”来了，同时也被认为是为生物类似药纳入集采做准备。

医保研究院价格招采室负责人员蒋昌松在接受健康界采访时表示：“这个《指导原则》不能说是专门为生物药带量采购出台的，但是可以视为生物药领域的‘一致性评价’”。在他看来，目前中国的生物药市场，进口大于国产，虽然国产快速发展，但竞争还不是很充分。而生物药带量采购会为中选企业带来稳定的销量收入，将进一步推动我国生物药产业的创新发展。

生物类似药“相似性”概念更加准确

同2020年8月份的征求意见稿相比，本次《指导原则》对生物类似药的“相似性”进行了具体定义——候选药与已获准注册的参照药整体相似，且在质量、安全性及有效性方面不存在有临床意义的差别。，同时，《指导原则》还明确：“生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症”、“适应症外推应根据产品的特点和目标适应症特点个案化考虑”，即要想获批，必须就每个适应症单独提交申请和相关证据。

对此，民生药业产品战略总监、风云药谈撰稿人张廷杰认为，获批一个生物药原研药之后，再研发类似的生物药技术就必须保证其相似性较强。这样做能够给予药品明确的归属定义，清晰界定后报批出来的产品属于哪一类，是完全创新药还是生物类似药，也为产品后续的医保、基药、市场准入提供了判定依据。

除为生物类似药的相似性评价明晰了相关概念外，《指导原则》还规范了生物类似药的适应症外推。文件规定适应症外推不能直接获得，需根据药物作用机制特点、已研究适应症与拟外推适应症之间在发病机制、病理生理等方面的异同、以及相似性比对研究数据的充分性进行个案化考虑。

“如果任由生物类似药随意扩展适应症，不但会带来临床上患者的风险，增加医患关系紧张，同时，也会对医保资金产生很大的压力，更多的是给临床、患者、疗效、医保等方面的监管带来非常大的挑战。”张廷杰补充道。

兴业证券也在研报中认为，后续适应症外推可能需要进行个案化申报，即每外推一个适应症，都需要拟外推适应症同时满足以上3个条件；对于作用机制不完全相同的适应症，外推时需额外的非临床和（或）临床数据进行支持。

这也为进一步规范管理生物类似药审评审批奠定了基础。兴业证券研报认为，健全规范的审评审批程序有利于提高行业门槛和高质量的良性竞争，研发能力突出的生物类似药企业有望因此获益。

医保和药企不能是零和博弈。

“生物类似药进入集采应该是正在进行中。从前几轮化药的国采来看，效果明显，成效显著，生物类似药集采只是时间上的问题，第一批生物类似药的集采大概率会在2021年上半年落地。”张廷杰认为，如果生物类似药纳入集采的话，第一批首当其冲的就是胰岛素，排在第二位的就算是PD-1系列，毕竟，疫苗、血液类产品是很难集采的。生物类似药主要集中在肿瘤、糖尿病、免疫系统疾病等方面。

事实上，生物类似药纳入药品集中带量采购早已成定局，国家医疗保障局副局长陈金甫近日就曾在国务院政策例行吹风会上表示，生物类似药有严格的质量标准，下一步纳入集采是毫无疑义的。

生物类似药的集采“禁区”已被打破，前三批国家集采112个品种实现大降价，平均降幅达到了54%。随着越来越多生物类似药获批上市，很快生物制药市场洗牌也会到来。

不过，生物类似药集中采购下一步如何在操作层面具体开展，怎样在确保临床用药安全与产能供应的同时，有效控制价格，仍是行业非常关注的问题。其中的担忧之一，便是生物类似药临床可替代性问题。有专家认为，如果纳入集采后直接通过独家中标强化临床替代，有增加临床用药风险的风险。

对此，蒋昌松对健康界表示，生物类似药无法像化学药一样进行仿制药质量与疗效一致性评价(GQCE)，而是要开展生物类似药相似性评价。作为生物合成的大分子蛋白复合物，其临床有效性、安全性在很大程度上会受到基因构建、蛋白修饰、生产工艺等复杂因素的影响，各个过程中的微小差别都可能左右产品的质量、纯度、生物特性，并最终对临床效果产生较大影响。

除此之外，此前也有业内人士担忧，是否会出现“刚进医保，又来集采，层层降价”的现状。蒋昌松认为，在医保谈判协议期内的生物药，不会被纳入集采之中。他推测生物药集采的竞争规则与中选规则，也会设置的比化药更加温和。“医保和药企一定是合作共赢关系，绝对不能是零和博弈。”

此前曾有省份试水生物药集采，但因为市场太小，幅度与效果有限。对此，蒋昌松认为，生物药的集采还是应该交给国家，或者省级联盟来搞。“毕竟量价挂钩，用量小降价低，用量大降价高。”

三大品种或被纳入集采

目前，国内共有四个品种的生物类似药获批上市，分别是阿达木单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗，主要用于肿瘤及自身免疫性疾病的治疗。

其中，阿达木单抗的生产厂家最多，达到5个，原研药企是艾伯维，生物类似药企分别是百奥泰生物、海正药业、信达生物、复宏汉霖。此外，君实生物与中国生物制药的生物类似药正在审批中。

其次是利妥昔单抗与贝伐珠单抗，分别达到了3家的集采门槛，原研药企均为罗氏，利妥昔单抗的生物类似药企为复宏汉霖和信达生物，贝伐珠单抗的生物类似药企为齐鲁制药和信达生物，此外，恒瑞医药、绿叶制药、贝达药业、百奥泰生物的贝伐珠单抗生物类似药正在审批中。

而曲妥珠单抗的生产厂家最少，仅有2家，原研药企为罗氏，生物类似药企为复宏汉霖。

按照现行带量采购规则，单个品种原研药与仿制药厂家需要达到3家的门槛。因此，有分析认为，未来生物药集采或将纳入阿达木单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗这三个品种。

健康界查询得知，目前，上述三个品种均已被纳入国家医保目录。其中阿达木单抗原研药修美乐通过医保谈判确定全国统一的支付标准为：1290 元，已于2020年1月1日起正式执行。略高于其余三款生物类似药同规格价格，百奥泰生物的格乐立定价为1160元/支，海正药业的安建宁、信达生物的苏立信定价均为1150元/支。复宏汉霖的汉达远最便宜，为899元/支。

而罗氏原研利妥昔单抗美罗华2017年纳入国家医保目录时的医保支付价格为2418元(100mg/10ml/瓶)和8289.87元(500mg/50ml/瓶)。同规格复宏汉霖的汉利康定价为1398元/支，信达生物的达伯华定价为1030元。

罗氏的另一款产品贝伐珠单抗原研药安维汀原价则为5253元/支（4ml），经过谈判进入国家医保目录后，2017年降至1998元/瓶，2018年又进一步降至1934元/瓶，2019年再次降价24.92%约为1500元/支。同规格齐鲁制药的安可达定价为1198元/支，信达生物的达攸同定价为1188元/支。

“可以看出，上述原研药价格已经大幅低于欧美定价，而生物类似药的定价更低。参考化药集采75%的平均降幅，集采后价格有望降至千元之内，渗透率有望提升5-10倍甚至更高。”张廷杰认为，即将到来的生物药集采，对于药品上市不久、市场份额小的本土生物类似药企来说，将是一次重构市场格局、迎来翻盘的机会。

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