癌症为何会复发？一文详解“肿瘤细胞休眠”状态

治疗癌症的传统手段，包括手术切除、放疗、化疗。许多癌症晚期的患者都需辅以化疗，防治癌症的复发。然而，也有不少人发出这样的疑惑：当前大多数疗法对癌细胞多具有“广泛的细胞毒性”，大部分肿瘤细胞都因暴露在化学疗法下而死亡，但仍有一小部分细胞在化疗后仍能存活下来，并能诱使癌症复发。

这是为什么？

在动物世界中，许多动物都通过“冬眠”的形式渡过寒冬，这些动物通过在冬季时将生命活动限制在极低的状态，来适应外界的不良环境条件（如食物缺少、寒冷）。其实在人体中，也存在一种类似动物冬眠的保护机制——细胞休眠。细胞休眠原本是机体在进化过程中所保留下来的重要机制，它能帮助组织细胞适应外界环境的应激刺激，并在恶劣环境中生存下来[1]。

然而，这一机制也是肿瘤细胞躲避药物杀伤，“卷土重来”的关键所在。

图1: 肿瘤细胞发生休眠的工作基础[2]

肿瘤细胞休眠与癌症复发“息息相关”

肿瘤休眠最早是在临床上观察到的一种现象，早在1954年Hadfield使用了“休眠”一词来描述长期存活而又未见明显增殖的恶性肿瘤细胞。

肿瘤休眠状态可体现在两方面，一方面，当肿瘤细胞增殖与凋亡速度相等时，肿瘤细胞群体可表现为静止休眠状态；另一方面，肿瘤细胞进入G0期，细胞周期循环暂时停止，导致肿瘤休眠。肿瘤休眠可出现在肿瘤发生发展的过程中，包括[3]：

（1）发生在原发性肿瘤的早期，作为一种隐匿性肿瘤存在；

（2）出现在原发肿瘤治疗后的残留病灶内，成为日后临床复发的根源；

（3）出现在隐匿的播散肿瘤细胞（DTCs）或者微转移灶里。

这些处于休眠状态的肿瘤细胞经过一段时间的潜伏期后，被重新激活，进展为有临床表现的转移肿瘤。肿瘤休眠细胞的长期存在是肿瘤复发、转移和化疗耐药的一个重要原因，导致肿瘤难以根治[4]。

图2: 休眠的肿瘤细胞特征[2]

首先，由于几种系统性和局部因素的相互作用，癌细胞的休眠表现为可逆的生长停滞；其次，在此滞后时间内，细胞获得了抵抗不利条件（例如抵抗放化疗）的能力。这些特征共同代表了肿瘤休眠的关键特征。

肿瘤干细胞（CSC）是肿瘤组织进入休眠状态的“主力军”

有科学家提出，肿瘤休眠与CSC理论模型有着广泛而密切的联系。休眠的肿瘤细胞能在非增殖状态下存活取决于以下三种机制：细胞周期停滞（细胞静止期休眠）；免疫监视（免疫休眠）；缺乏功能性血管（血管生成性休眠）[5]。干细胞样细胞和休眠状态的细胞之间存在诸多惊人的相似，但是，具有进入休眠状态的能力并不是CSC独有的特征。来自胚胎、成人和肿瘤内的干细胞均具有在休眠期和活跃增殖期之间交替转换的能力，这一能力与肿瘤产生药物抵抗和具有转移潜能密切相关。

图3: 细胞休眠的3种机制[5]

但综合来看，目前的研究证据表明，只有休眠期CSC是唯一有能力进行无限自我更新、对药物治疗启动休眠期、分化为活跃增殖的细胞，从而成为致使肿瘤复发的细胞亚群[6]。

图4: 肿瘤干细胞模型背景下的肿瘤休眠[2]

靶向肿瘤细胞的休眠状态，是未来肿瘤治疗领域的新新领域

临床抗肿瘤治疗主要是针对处于增殖状态的肿瘤细胞，并且取得了较显著的效果。因此，在缺乏高效而特异的抗肿瘤药物的情况下，处于休眠状态的分散的肿瘤细胞被唤醒，必将加速肿瘤患者结局恶化。