白介素-8从中“作梗”?肠道微生物和免疫系统的关系不再那么扑朔迷离……

2021
02/25

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陶然 / 健康界
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并非所有癌症患者都会对免疫药物产生反应,为什么会出现这样的差异?

在肿瘤治疗领域,粪便移植可以提高免疫治疗的说法“闻名已久”。

粪便移植是指将健康供体的粪便样本植入到患者肠道内,让健康人的肠道微生物入驻患者的肠道,从而改善他们的肠道菌群环境,目前已被用于治疗顽固的结肠艰难梭菌感染。在癌症患者中,这种治疗旨在增强免疫系统对抗癌细胞的能力。

然而,在临床治疗过程中有研究者发现,并非所有癌症患者都会对免疫药物产生反应。为什么会出现这样的差异?有研究者将注意力集中在了一个可能的疑点上:“肠道微生物”。

《科学》杂志最新报道晚期黑色瘤患者的粪便移植研究

2月4日,美国国立癌症研究所(NCI)和匹兹堡大学希尔曼癌症中心的研究人员在《科学》杂志发表一项最新研究,研究发现一些最初对免疫检查点抑制剂治疗无效的晚期黑色素瘤患者,在接受对该药物有反应的患者的粪便微生物移植(FMT)后,确实对该药物产生了反应。

在这项研究中,科学家收集了对免疫治疗反应良好的黑色素瘤患者的粪便,然后将他们的粪便(和微生物)移植到15例以前从未对免疫药物有反应的患者肠道中。移植后,15例患者中有6例首次接受免疫治疗,结果显示肿瘤减少或病情稳定,并且持续了一年多。

研究作者哈桑·扎鲁尔博士表示,尽管在一些患者身上看到了积极的变化,但粪便移植可能不会帮助所有采用免疫治疗的癌症患者。例如,在这项研究中,15例患者中有9例治疗效果不佳。作为他们研究的一部分,研究小组开始筛选移植后改善者和未改善者之间的差异。

肠道微生物如何增强免疫治疗的效果?

据《科学》杂志报道,将粪便移植与免疫疗法相结合的想法首先来自于对患有肿瘤的小鼠研究。在这项研究中,啮齿动物对药物的反应因其携带的肠道微生物而异。科学家们通过调整小鼠的肠道微生物群发现,它们可以改善这种反应,但他们不确定是哪些微生物发挥了作用。

在小鼠身上看到了粪便移植的积极效果之后,科学家们开始在人类身上测试这种疗法,开始了一些小型的临床试验。

以往有研究表明,当人类患者服用抗生素时,会改变肠道微生物组,他们对免疫疗法的反应可能性较小,这就提供了更多的证据证明肠道细菌对人体也有很大的影响。

在之前以色列研究人员主导的一项试验中,肿瘤患者接受了粪便移植和含有干大便的口服药片,随后服用名为“检查点阻断剂”的免疫治疗药物,这种药物可以帮助增强免疫细胞对抗肿瘤的活性,结果这些患者中以前对药物没有反应的一部分突然开始有反应。

扎鲁尔博士和他的同事们的这项新研究响应了这些积极的结果,但也解决了一个关键的问题:肠道细菌如何增强免疫治疗的效果?

为了回答这个问题,研究小组仔细分析了粪便移植前后供者和受者粪便样本中的微生物。研究小组还收集了血液和肿瘤细胞样本以评估患者的免疫反应,并通过计算机断层扫描(CT)跟踪肿瘤生长,然后用人工智能来寻找所有这些数据点之间的联系。

在15例患者中,有9例在移植后对免疫治疗没有反应,但在6例确实有反应的患者中,有1例患者对检查点阻断药物完全有反应,这意味着他们的肿瘤缩小到无法检测到的程度;另外2例患者出现部分反应,这意味着他们的肿瘤缩小了但没有完全消失,3例患者在一年多的时间里没有出现疾病进展。

在这6例患者中,供者粪便中的微生物很快就在他们的肠道中定居,而一些以前与免疫治疗结果呈阳性相关的新出现的细菌数量也在增加。肠道细菌的这种变化成功引发了他们的免疫反应,因为他们的身体开始产生识别新细菌的抗体。

扎鲁尔博士解释道,虽然细菌特异性抗体与癌症之间的联系还不十分清楚,但有人认为其中一些抗体可以帮助免疫系统启动寻找肿瘤细胞。

扎鲁尔博士认为,应答者体内增加的细菌确实与免疫阳性改变有关。这些患者还建立了一个更大的细胞库,可以激活T细胞-免疫细胞,杀死癌细胞而抑制免疫系统的物质减少。例如,一种名为白细胞介素-8(IL-8)的蛋白质可以将免疫抑制细胞召集到肿瘤部位,从而减弱免疫治疗的效果;本研究6例有反应的患者中,IL-8水平便发生了降低。

肠道菌群和免疫系统究竟有何联系?

相比之下,9例对粪便移植无反应的患者体内分泌IL-8的细胞增加了。扎鲁尔博士表示,基于这一新数据可知,IL-8似乎在调节患者对这两部分治疗的反应方面发挥了关键作用。

与6例有反应的患者相比,另外9例患者对移植的免疫反应也不太明显,所发现的有益细菌水平也较低;有些患者的肠道菌群甚至与其粪便供者不同,这表明细菌并不像有反应的患者那样占据了他们的肠道。

一般来说,“肠道微生物群可能只是我们对特定治疗没有反应的众多原因之一,”扎鲁尔博士说,因此粪便移植不会对所有患者有效。这就是说,在6例应答者身上观察到的免疫变化,包括IL-8的下降,提示了它为什么对某些人有效。

扎鲁尔补充道,在未来,这些结果将需要在更大的黑色素瘤患者群体以及其他疾病抵抗免疫治疗的癌症患者中得到验证。

虽然这项新的试验很小,另一名肿瘤学专家杰弗里·韦伯博士认为这项研究仍然具有一定的意义,有确凿的证据表明,在癌症免疫治疗中加入对微生物组的控制可以产生益处,未来可能在冷冻干燥后通过口服摄入细菌,类似于其他试验中使用的口服药片。

韦伯博士认为,未来科学家或许可以分离出有益细菌产生特定代谢物,并将其用作药物。而这种做法最大的问题是,需要分析出“有利”细菌物种中产生的代谢物实际上是什么有益。

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关键词:
粪便移植,癌症免疫,白介素8

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