人人都能学懂CAR-T(九)丨基于ClinicalTrials.gov数据库分析的CAR-T细胞治疗临床试验概览

2021
02/22

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陈维 / 健康界
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目前CD19仍是最常见的靶向抗原,在涉及到的223项实验中,有69项将CD19作为靶标,占所有的靶标数量的第一名。

通过前面几期的文章,相信大家已经对于CAR-T细胞疗法有了一个较为全面的了解,本期笔者将基于ClinicalTrials数据库 (ClinicalTrials.gov),对我国目前进行的CAR-T细胞疗法的临床试验进行一个大致分析,力求给读者们一个宏观的认识。

截至2021年1月17日,笔者在ClinicalTrials.gov以关键词“CAR T”、“CAR”、“Chimeric Antigen Receptor”、“Chimeric”,国家为“China(中国大陆地区)”进行搜索。结果显示有233个试验登记在册。下载到原始文件后,在MS EXCEL表格采用COUNTIF函数对省份进行遍历统计并作图(图1)。

可以看出,临床试验开展的前三位依次为北京、上海、广东、江苏(广东与江苏的试验数量相同,并列第三)。对此223个临床试验进一步统计分析发现,标注为“Completed”和“Withdrawn”的试验各有7个,119个处于“Recruiting”状态。

图1 中国大陆地区CAR-T临床试验频数分布表(基于ClinicalTrials数据库分析)

而以相同关键词、国家为“United States”搜索后发现,美国有172个试验登记在册,标注为“Completed”的试验有10个、标注为“withdrawn”的试验有1个、111个处于“recruiting”状态。可以看出,中国在CAR-T治疗临床试验总数上已超过美国。

经基因改造后的T细胞表面存在称为嵌合抗原受体(CAR)的受体,CAR可与肿瘤细胞表面上的抗原结合,以触发细胞内信号传导,从而激活T细胞以消除肿瘤细胞。通过构造特异性的CAR,可以将CAR-T细胞改造成针对特定类型的T killer,目前CD19仍是最常见的靶向抗原,在涉及到的223项实验中,有69项将CD19作为靶标,占所有的靶标数量的第一名(图2)。

图2 CAR-T细胞治疗靶标频数分布图(基于ClinicalTrials数据库分析)

毫无疑问,CART-19是目前最受认可和使用最广泛的CAR T细胞治疗产品,同时也是临床实践中改进最多的CAR T产品。到目前为止,全球范围内已获批上市的CAR-T产品共有三家,均以CD19为治疗靶点且适应症均在血液系统肿瘤中(表1,详情请见“人人都能学懂CAR-T(三)”)。

表1 目前已获批上市的CAR-T细胞治疗产品

尽管国内的CAR-T细胞治疗试验注册总数已经超过了美国,但是绝大多数的国内研究仍然处于早期研究阶段,主要目的是验证药物的安全性。目前国内CAR-T类产品申报上市的有两个,复星凯特生物科技有限公司的益基利仑赛注射液(2020.2.26)和药明巨诺的瑞基仑赛注射液(2020.6.30)(表2)。

表2 国内CAR-T产品进展详情(引用源https://www.zhitongcaijing.com/content/detail/356352.html)


除了CD19以外,CAR T细胞治疗的其余靶标还有BCMA、CD20、CD22、CD30、CD38和CD123等。从表1中可以看出,目前临床CAR-T用药还是集中在急性B淋巴性白血病和非霍奇金淋巴瘤中,但在2020年7月23日在线发表在Journal of Clinical Oncology的标题为“Anti-CD30 CAR-T Cell Therapy in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma”的文章[1],揭示了CD30-CAR-T细胞治疗针对霍奇金淋巴瘤的强大疗效,患者的总体生存率高达94%,无进展生存率为36%,客观缓解率可达到59%。

BCMA是肿瘤坏死因子超家族的成员,鉴于其在多发性骨髓瘤(MM)细胞中特异性表达的特点,南京传奇生物技术有限公司在一项多中心临床研究中,系统评估了LCAR-B38M在MM患者中的安全性和有效性。根据较早发布的结果,共有57位患者接受了LCAR-B38M治疗。47总缓解率(ORR)为88%,其中39例(68%)达到了CR,8例(14%)达到了PR[2]。

目前基于CAR T-19的多靶点CAR T疗法逐渐成为热点,使用多种策略实现不同靶点的组合,如联合CAR T-22和CAR T-20的进行的临床试验等[3,4]。

CAR-T细胞疗法无疑在治疗血液系统肿瘤领域中取得了长足的进展,不同靶点的临床研究都取得了可观的进展。但是同时,在实体瘤治疗领域,CAR-T 细胞疗法的进展并不如人意。实体瘤的异质性和肿瘤的免疫抑制微环境都限制了 CAR-T 细胞治疗的获益,同时,物理屏障也进一步减弱了 CAR-T 细胞对肿瘤组织的浸润。

对于实体瘤,磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、间皮素(mesothelin,MSLN)是两种研究较多的靶标(图2),目前在国内分别各有9项和6项试验。GPC3在各种实体瘤中,尤其是在肝细胞癌(HCC)中高表达,而在正常成人组织中其表达却很低。GPC3已被指示为HCC的预后标志物,表明GPC3是HCC的合理免疫治疗靶标。2020年8月,仁济医院发布了进行的一项临床试验的结果(5):共13例晚期GPC3阳性肝癌成年患者在接受淋巴结清扫后接受了CAR T-GPC3治疗。13例患者中有8例发生可逆性细胞因子释放综合症(CRS)(1/2级),1例发生了严重CRS(5级)。6个月、1年和3年的的总生存率分别为50.3%、42.0%,和10.5%。此临床试验初步证明了CAR T-GPC3治疗的安全性。对于MSLN来说,国内尚未发表相关的临床数据。

GD2、MUC1也是研究的热门之一,国内各有4项试验(图2)。此外,其他靶标还包括HER2和表皮生长因子受体(EGFR)等。尽管与治疗血液系统肿瘤相比,CAR-T治疗在实体瘤的治疗中面临更多问题,如实体瘤的肿瘤特异性抗原少,现有的靶点缺乏特异性,再如前述已经提到的实体瘤的异质性,即使找到了安全的靶点,疗效也无法保证等,但是其抗肿瘤功能是毋庸置疑的。

由于细胞治疗的特殊性,我国关于CAR T细胞疗法的政策经过了多次调整,2016年 “魏则西事件”的发生后,国家卫计委明令禁止医院就细胞治疗进行收费,仅允许其作临床研究,直到2019年3月29日,国家卫生健康委发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)》(征求意见稿),该文件向市场释放出细胞治疗的解禁信号,与此同时这也使这一领域充满了更大的竞争性,可能为更多CAR T治疗临床试验的开展注入更多活力。近几年在创新政策支持下,CAR-T细胞产品层出不穷,但大多数仍处于临床研发阶段,其疗效和安全性等均需要时间来证明。总体来看,我国CAR-T细胞治疗较发达国家相比仍有很大差距,拥有非常广阔的探索空间。

参考资料:

1. Ramos CA, Grover NS, Beaven AW, Lulla PD, Wu MF, Ivanova A, et al. Anti-CD30 CAR-T Cell Therapy in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 2020;38(32):3794-804 doi 10.1200/JCO.20.01342.

2. Wei J, Guo Y, Wang Y, Wu Z, Bo J, Zhang B, et al. Clinical development of CAR T cell therapy in China: 2020 update. Cell Mol Immunol 2020 doi 10.1038/s41423-020-00555-x.

3. Pan J, Zuo S, Deng B, Xu X, Li C, Zheng Q, et al. Sequential CD19-22 CAR T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL. Blood 2020;135(5):387-91 doi 10.1182/blood.2019003293.

4. Zhang W, Yang J, Zhou C, Hu B, Jin L, Deng B, et al. Early response observed in pediatric patients with relapsed/refractory Burkitt lymphoma treated with chimeric antigen receptor T cells. Blood 2020;135(26):2425-7 doi 10.1182/blood.2019002008.

5. Shi D, Shi Y, Kaseb AO, Qi X, Zhang Y, Chi J, et al. Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase I Trials. Clin Cancer Res 2020;26(15):3979-89 doi 10.1158/1078-0432.CCR-19-3259.


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关键词:
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