代谢性炎症:冠心病和糖尿病的共同干预靶点!

2021
02/20

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循环 / 中国循环杂志
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糖尿病致动脉粥样硬化并发症的发病机制中,氧化应激和胰岛素抵抗相关代谢紊乱是两个重要方面,二者相互作用导致更多的炎症反应,而冠心病是胆固醇代谢异常为“土壤”的慢性炎症性疾病。

防治冠心病和糖尿病,如何应用更好的干预措施起到一石二鸟的效果,一直为人所思考。其中代谢性炎症,这一潜在干预靶点逐渐走入人们的视线。

首都医科大学宣武医院尹春琳、夏经钢等在本文介绍,糖尿病致动脉粥样硬化并发症的发病机制中,氧化应激和胰岛素抵抗相关代谢紊乱是两个重要方面,二者相互作用导致更多的炎症反应,而冠心病是胆固醇代谢异常为“土壤”的慢性炎症性疾病。

对于冠心病的发生而言,当脂质沉积在血管壁时,内皮损伤触发了白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白和白介素1β(IL-1β)等细胞因子后,进一步破坏内皮,通过正反馈使炎症反应逐步放大,内皮细胞进一步破坏和平滑肌细胞迁移,即启动动脉粥样硬化、斑块出现性质改变,最终斑块不稳定,导致心肌梗死

此外,在动脉粥样硬化发生发展以及斑块破裂血栓形成过程中,巨噬细胞发挥了至关重要的作用。

在高脂高糖状态下携带大量低密度脂蛋白胆固醇在血管壁沉积,循环中的单核细胞通过其表面的清道夫受体与氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)的高亲和力而将Ox-LDL吞噬,分化为动脉组织的巨噬细胞,进而成为泡沫细胞,形成了动脉粥样硬化脂质条纹等的病理改变。

而且,巨噬细胞为了实现促炎反应的功能改变,其体内的糖、脂肪和氨基酸等代谢状态也发生了相应的改变,以产生巨噬细胞激活需要的能量原料。这种相互作用或对疾病发生发展起到调控作用。

另外,在高脂高糖等相对缺氧和氧化应激状态下,低活性的二聚体由丙酮酸激酶(PK)M2显著增多,使巨噬细胞增强葡萄糖的摄取能力,进而释放大量的促进炎症反应细胞因子,导致有氧糖酵解效应进一步放大。

PKM2是糖酵解中最后一步的关键限速酶,是糖代谢重编程的核心标志物之一,是潜在新靶点。

作者介绍,当免疫细胞遇到微环境的变化会形成由多种寡聚蛋白组成的信号细胞器,对执行细胞功能发挥重要作用,包括Mydd小体,炎症小体和应激颗粒。

Mydd小体主要由多个白细胞介素-1受体相关激酶家族成员和髓样分化因子88(MyD88)组成。MyD88是TRL4信号通路从上游向下游传递的关键转接分子。

与非糖尿病患者比较,糖尿病患者的单核细胞感知自身DNA的能力更强,其依赖TBK1释放更多的促炎细胞因子。

作者表示,TBK1对糖酵解-炎症具有调控作用,可能成为减轻糖尿病致动脉粥样硬化的新靶点。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体,是IL-1β等炎症标志物的主要来源,在动脉粥样硬化中发挥重要作用。

应激颗粒和NLRP3炎症小体之间的相互关系在动脉粥样硬化中维持炎症微环境的稳态发挥重要作用。其中RasGAPSH3结构域结合蛋白1(G3BP1)是应激颗粒的标志性分子。

而在作者团队进行的相关研究显示,糖尿病可使冠心病患者血清单核细胞PKM2、NLRP3、IL-18和IL-1β蛋白表达显著增加,而G3BP1蛋白表达显著下降。

在糖尿病冠状动脉粥样硬化猪模型中发现,与正常饲料喂养的对照组比较,糖尿病模型猪冠状动脉内膜NLRP3、IL-1β和IL-18蛋白表达显著增加,具有抗炎作用的IL-10蛋白表达显著下降。

总之,PKM2-NLRP3炎症小体/应激颗粒相关代谢-炎症信号通路在糖尿病致动脉粥样硬化中具有重要作用。

就临床而言,近年来糖尿病相关防治指南推荐的改善心血管结局的药物——胰高糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)和钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,均具有一定的抗炎作用。

GLP-1RA除了控制血糖以外,还可以通过减少腰围、体重指数和调脂等方式改善代谢指标可通过减轻氧化应激、炎症反应和改善内皮功能等发挥额外的心血管保护作用。

尹春琳团队进行的动物实验还表明,GLP-1RA能够通过控制血糖和减少代谢-炎症反应(下调PK—NLRP3相关信号通路表达)以减轻糖尿病动脉粥样硬化猪模型支架置入后的内膜增生。

SGLT2抑制剂,具有改善心脏功能、保护肾脏功能、抑制泡沫细胞形成和巨噬细胞浸润、维持斑块的稳定性、抑制斑块进展等的作用。

来源:夏经钢,尹春琳. 冠心病和糖尿病“共病”管理中的干预靶点——代谢性炎症的作用机制探讨.  中国循环杂志, 2020, 35: 93-96. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2021.01.018【下载链接】

转载:请标明“中国循环杂志”

本文来自中国循环杂志,作者循环。

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关键词:
代谢性炎症,冠心病,糖尿病

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