免疫检查点抑制剂与呼吸系统感染

2021
02/19

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宛唐 /  VIP说
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2020年《Cancer Treatment Reviews》发表的一篇综述特别关注ICIs对呼吸道感染的影响,对ICIs对不同感染病原体的影响进行了综合阐述。

免疫检查点抑制剂(ICIs)已显示出对多种癌症的疗效,ICIs的副作用与传统的抗癌细胞杀伤药物和分子靶标药物有很大不同,可能会延伸到消化器官、呼吸器官、甲状腺、垂体、皮肤等。虽然ICIs相关不良事件的细节越来越清晰,但与感染相关的影响和不良事件仍有许多未知。2020年《Cancer Treatment Reviews》(IF=8.885)发表的一篇综述特别关注ICIs对呼吸道感染的影响,对ICIs对不同感染病原体的影响进行了综合阐述。

ICIs对不同病原体的影响有差异,取决于T细胞在特定病原体免疫反应中的作用重要性以及感染的不同模式(如急性或慢性)。已有报道与ICIs使用相关的结核病复发,因此需要谨慎。在COVID-19肺炎中,给药ICIs可导致病情加重;然而也有报道ICIs可能用于COVID-19的治疗。也有研究表明,ICIs在治疗难治性丝状真菌感染方面具有潜力。

理论上认为,抗PD-1/PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体不会增加感染风险,因为它们促进了T细胞的效应功能。一些研究表明,通过阻断PD-1/PD-L1增强T细胞免疫可能有助于改善脓毒症和免疫缺陷患者的病原体清除和生存。然而,最近的一些研究报道了使用ICIs导致感染发生的多种可能机制(表1)。

ICIs相关irAEs的免疫抑制治疗可能导致机会性感染。ICIs相关的白细胞减少免疫抑制也可能导致机会性感染,但这种轻至重度白细胞减少患者仅占0.9%,提示这种机制不太常见。另一种假说是,超免疫反应类似于免疫重建炎症综合征(IRIS),这是基于有报道认为在未出现irAEs或未进行免疫抑制治疗的ICIs治疗患者中,潜伏或慢性感染也会重新激活。引起呼吸道感染的病原体从病毒、细菌到真菌,T细胞免疫的重要性因病原体而异。

01 ICIs治疗的感染发生率

在接受PD-1/PD-L1抑制剂的患者中,随机试验并未显示感染风险增加。但有两项回顾性真实世界研究报道了使用ICIs治疗的癌症患者感染的总体频率、严重程度和特点。第一项研究中,740例接受ICIs治疗的恶黑患者中发生严重感染54例(7.3%),其中以细菌感染居多(79.3%)。肺炎18例(33.3%),其中侵袭性肺曲霉病3例,肺孢子虫肺炎2例。

主要危险因素是类固醇和英夫利昔单抗的使用,接受类固醇或英夫利昔单抗治疗的患者严重感染的发生率为13.5%,而未接受治疗患者仅为2%。第二项研究中,167例接受Nivolumab治疗的非小细胞患者中有32名(19.2%)发生感染。大多数是细菌来源(78.1%),主要是肺部感染(76%)。其中1例肺结核,1例侵袭性肺曲霉病,4例流感。感染在II型糖尿病患者中更为常见,相对风险(RR)为3.61 (1.14-11.4;p≤0.001)。

02 病毒感染

■ 流感病毒

在流感感染中,临床前研究表明阻断PD-1/PD-L1通路可降低病毒滴度,增加CD8阳性T细胞数量。真实世界中,意大利一项回顾性研究显示,接受ICIs治疗的流感样综合征发病率高达15%,而流感疫苗对该病的发展没有保护作用,但这些流感样综合征多为轻度。

美国一项单中心回顾性研究中,在接受ICIs治疗的流感疫苗接种患者中,流感发病率为3.5%,低于同一中心的总发病率(10.7%)。也有报道称,使用ICIs的患者接种流感疫苗可能会增加irAEs,但随后的报道表明它可以安全使用。未来需要更大规模的流行病学研究来阐明ICIs对激活疫苗诱导的免疫的影响。

■ SARS-CoV-2

SARS-CoV-2通过与ACE2受体结合,感染肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞,导致2019冠状病毒病(COVID-19),至今仍在世界范围内传播。这种严重疾病据报道与先天免疫系统过度激活引起的细胞因子风暴有关。然而,COVID-19危重症患者的T细胞计数减少,PD-1和Tim3的表达明显升高,提示T细胞衰竭,获得性免疫系统似乎功能障碍。鉴于这些免疫反应,使用ICIs可能会激活耗竭的T细胞,从而改善COVID-19,尽管也有人担心使用ICIs可能会引发细胞因子风暴,从而增加疾病的严重程度。

在临床实践中,据报道ICIs的使用是美国癌症患者COVID-19严重程度的最重要影响因素(风险比[HR]: 3.03;1.53-5.98;p = 0.001)。相反,英国一些多中心前瞻性研究报告称,ICIs的使用与COVID-19的严重程度没有关联,接受ICIs的患者COVID-19死亡人数减少的趋势也不显著。Nivolumab的一项II期临床试验目前正在法国COVID-19癌症患者中进行(IMMU-NONCOVID-20, NCT04333914)。尽管ICIs对COVID-19的影响尚不清楚,但未来的研究结果值得关注。

03 细菌感染

肺炎链球菌是细菌性肺炎的典型病原体。用抗PD-1抗体治疗的PD-1缺陷小鼠和野生型小鼠在对抗低剂量肺炎球菌感染或致命肺炎球菌感染后,在肺炎球菌荚膜多糖启动后,生存显著增加。167例接受Nivolumab治疗的非小细胞肺癌中,有3例出现肺炎球菌性肺炎。对于肺炎球菌疫苗,42例接受Ipilimumab治疗并接受PPSV2(肺炎疫苗)的恶黑患者证实增强了免疫原性。对于使用ICIs的患者,肺炎球菌疫苗的安全性和有效性存在不确定性,未来的验证是有必要的,就像流感疫苗一样。

在对脓毒症小鼠模型的研究中,PD-1缺陷小鼠比野生型小鼠有更高的存活率,并显示出增强的病原体清除能力和降低的细胞因子水平。人类中,在败血症发作之前和之后服用抗PD-1抗体也被证明可以提高生存率。一项一期试验表明,抗PD-1抗体在脓毒症患者中是耐受的,需要进一步的研究。

■ 肺结核(TB)

有报道,在感染结核分枝杆菌的PD-1缺陷小鼠中观察到结核分枝杆菌增加,与野生型小鼠相比,生存能力显著降低。此外,结核病感染的PD-1缺陷小鼠发展为严重的坏死性肺炎,主要是中性粒细胞浸润和T、B细胞计数减少。当PD-1通路存在缺陷时,CD4+ T细胞可能会促进TB感染,而TB特异性CD4 + T细胞过度产生IFNγ可能参与了PD-1缺陷小鼠的死亡。因此,临床前研究表明,免疫检查点通路在调节对结核感染的免疫应答中发挥了关键作用,而抑制这些途径会导致结核感染加剧。

有报道称,在接受ICIs治疗的患者中,结核病感染恶化。在一项以非小细胞癌为主的14例患者的研究中,报道了早期结核感染和复发,开始ICIs治疗后发生结核的时间在1个月到2年之间。来自结核病患病率较低的法国的一份报告显示,在接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的癌症患者中,活动性结核病的发生率约为0.1%。而来自日本和韩国这两个中度结核流行国家的报告显示分别为1.7%和0.3%。总之,在结核病发病率至少为中等的国家,ICIs治疗期间应谨慎对待活动性结核感染的发生,并推荐使用干扰素释放试验(IGRA)协助检测。

04 真菌感染

一种二相型真菌荚膜组织胞浆菌可引起肺组织胞浆菌病,诱导PD-L1表达,抑制巨噬细胞中T细胞的扩张和激活。在PD-1缺陷小鼠中,组织胞浆菌感染导致野生型小鼠在20天内全部死亡,而PD-1缺陷小鼠的存活率为100%。同样,给野生型小鼠注射抗PD-1抗体可以增强对真菌的清除,延长存活时间。虽然在人类身上的结果尚不清楚,但这一临床前数据令人鼓舞。

在新型隐球菌感染的小鼠模型中,抗PD-1和抗CTLA-4抗体的使用大大延长了小鼠的生存时间,这与真菌清除的改善和Th1免疫增强有关,但过度的Th1免疫可能引起IRIS,应引起谨慎。目前尚缺乏人类临床资料,需要进一步研究。   

也有报道称ICIs可能对侵袭性丝状真菌感染的治疗有用。有报道Nivolumab和IFNγ用于抗真菌药物和外科手段难治的毛霉菌病。使用Nivolumab后,T细胞表面PD-1表达降低,淋巴细胞计数和单核细胞HLA-DR表达增加,临床得到改善。虽然本报道不能单独得出结论,但探索ICIs在侵袭性真菌感染中的潜在治疗应用可能是合理的。

05 总 结

ICIs治疗多种恶性肿瘤的成功是无可争议的,但关于ICIs使用对irAEs和传染病的影响有许多不确定因素,仍然需要谨慎。

这篇综述讨论了ICIs对呼吸道病原体的影响。一些因素可能影响ICIs与感染病原体间的作用。其中之一是T细胞免疫在免疫应答中对每种特定病原体的重要性。检查点抑制的效果也因感染是急性还是潜伏或慢性而不同。在接受ICIs的患者中,应该谨慎对待与长期免疫抑制治疗(如类固醇)有关的机会性感染的发生。

尽管在临床前研究中,免疫检查点阻断已被证实可以激活T细胞,从而增加对许多病原体的清除,但在小鼠结核病模型中,感染加重和临床再激活都有报道(表2),需要根据环境进行IGRA筛查和仔细的随访。

此外,ICIs的使用也可能导致COVID-19肺炎加重,引起细胞因子风暴和恶化。但也有报道ICIs有可能成为COVID-19的治疗药物。

ICIs可能进一步用于增强流感疫苗的免疫刺激作用,也可用于治疗难治性丝状真菌感染。预计将来还会有更多的临床应用。

迄今为止,ICIs对人类感染临床结果的影响尚未得到充分研究,未来的临床研究需要进一步阐明免疫检查点抑制剂的感染风险。

参考文献

1.  Hamashima R ,Uchino J , Morimoto Y , et al. Association of immune checkpoint inhibitors withrespiratory infections: A review[J]. Cancer Treatment Reviews, 2020, 90.

2.  Langan EA,Graetz V, Allerheiligen J, Zillikens D, Rupp J, Terheyden P. Immune checkpointinhibitors and tuberculosis: an old disease in a new context. Lancet Oncol2020;21:e55–65.

本文来自VIP说,作者宛唐。

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免疫检查点抑制剂,呼吸系统感染

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