全面开花!B7-H3的抗体靶向治疗

2021
02/19

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小药说药 / BIG生物创新社
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B7-H3已成为新的免疫治疗靶点

— 前言 —

在细胞免疫反应中,T细胞的增殖和活化不仅需要T细胞受体TCR识别APC或肿瘤细胞表面MHC提呈的第一信号,还需要共刺激分子提供的第二信号。B7-CD28超家族是目前发现的共刺激分子家族之一,属于免疫球蛋白超家族。

B7-H3,尽管最初人们发现它能刺激T细胞反应和IFN-γ的产生,但大多数文献认为它与T细胞的抑制有关。由于其在肿瘤免疫逃避中的作用,B7-H3已成为新的免疫治疗靶点。更有趣的是,研究表明B7-H3在肿瘤进展中除了免疫逃避外,在其它方面,包括侵袭和迁移、血管生成以及通过表观遗传修饰物进行基因调控上还起着重要作用。

目前,B7-H3靶向免疫治疗策略已经在多种癌症类型中进行了测试。B7-H3靶向策略的广泛适用性还表现在所测试的多种效应器机制:阻断抗体、放射性同位素结合、ADC、双特异性、三特异性和Fc增强的B7-H3单抗,以及B7-H3特异性CAR-T细胞。

01 B7-H3的结构与功能

B7-H3(又称CD276)是一种I型跨膜蛋白,属于B7免疫共刺激和共抑制家族,其确切的生物学功能尚不清楚,然而,它似乎同时作为共刺激分子和/或共抑制分子,取决于所涉及的免疫细胞和微环境条件。

在人类中,它由染色体15q24编码,由一个胞外区、一个跨膜区和一个短的胞内区组成,没有已知的信号基序。B7-H3存在两种亚型:2IgB7-H3由一对免疫球蛋白可变区(IgV)样和免疫球蛋白恒定区(IgC)样胞外结构域组成,4IgB7-H3包含两对相同的IgV样和IgC样胞外结构域,后者是人类细胞的主要亚型。

来源参考文献1

B7-H3的确切功能和受体尚未阐明。在非恶性组织中,B7-H3通过调节T细胞功能在适应性免疫中发挥重要作用。尽管早期的研究支持B7-H3作为激活T细胞所必需的共刺激分子的观点,但最近的研究表明,B7-H3在适应性免疫中具有主要的抑制作用,抑制T细胞激活、增殖和效应细胞因子的释放,主要是IFN-γ和IL-2。

来源参考文献1

B7-H3在TME中的作用似乎更为复杂。

在小鼠中,B7-H3似乎具有由CD8+T细胞和NK细胞活化介导的抗肿瘤功能,可能通过与CD8+T细胞上的Trem样转录物2(TLT-2)受体结合。令人惊讶的是,在人类中,只有三项研究显示B7-H3高表达与改善预后之间存在相关性。相反,有压倒性的证据表明B7-H3具有促肿瘤的作用。事实上,大量临床前和临床证据表明B7-H3通过多种机制抑制特肿瘤抗原异性免疫应答,包括降低免疫细胞肿瘤浸润密度、抑制NK细胞介导的肿瘤细胞溶解、增加调节性T细胞浸润、减少效应细胞因子的释放和抑制主要转录因子的表达;上述机制导致侵袭性癌症生物学和转移潜能,最终预后不良。

最后,B7-H3似乎也通过非免疫功能促进癌症进展,例如通过增加癌细胞的迁移、侵袭和转移潜能,通过增强化疗耐药性,以及通过促进促肿瘤癌细胞代谢谱。

02 B7-H3的表达

B7-H3在正常组织中限制性表达

大量正常组织的免疫组化(IHC)分析显示, B7-H3仅在少数组织中低表达,甚至检测不到。用B7-H3特异性单克隆抗体对美国Biomax公司的组织芯片进行染色,结果仅对唾液腺腺泡细胞、胃上皮细胞和肾上腺细胞有弱细胞质染色。在其它的研究中,也只观察到胃、胆囊、前列腺、子宫颈和子宫内膜的基底侧膜的弱染色。

B7-H3在原发性恶性肿瘤中广泛表达

多项研究显示,B7-H3在肾细胞癌中的表达率为33.0%,在肝细胞癌中为91.8%。值得注意的是,肾细胞癌和血液系统恶性肿瘤的B7-H3表达频率最低(分别为33.0%和36.7%,p<0.001),而所有其他实体癌类型的B7-H3表达频率至少为52.3%。在胃肠道肿瘤中,肝细胞癌的B7-H3表达频率最高(91.8%),胃癌的B7-H3表达频率最低(58.0%)。在泌尿生殖系统恶性肿瘤中,肾细胞癌的B7-H3表达频率最低,而卵巢癌的B7-H3表达频率最高(88.3%)。当所有癌症被包括在内时,B7-H3阳性的累积频率为59.5%(15877/26703)。

来源参考文献1

除了在癌细胞上高表达外,B7-H3还在肿瘤微环境中的基质成纤维细胞和肿瘤相关血管(TAV)上高表达,这种表达模式可能允许B7-H3靶向治疗甚至消除那些没有检测到B7-H3表达的癌细胞。

03 B7-H3的抗体靶向治疗

目前,有超过20项临床试验已经或正在测试B7-H3靶向单克隆抗体免疫治疗策略的安全性和有效性。

来源参考文献1

B7-H3靶向放射免疫疗法

131I标记的单克隆抗体8H9(omburtamab,Y-mAbs)已用于转移性中枢神经系统神经母细胞瘤(NCT00089245)患者和促结缔组织增生性小圆细胞瘤(NCT01099644)患者的腹腔注射,并且耐受性良好。同样,在弥漫性脑桥胶质瘤(NCT01502917)中测试了124I标记的单克隆抗体8H9,同样耐受性良好。

特异性单抗与化疗药物结合

例如,MGC018(人源化B7-H3抗体偶联药物,具有可切割的连接子与多卡霉素有效载荷,MacroGenics)目前正在I/II期试验中(NCT03729596)。此外,DS7300a(Daiichi Sankyo)是另外一种ADC,由B7-H3特异性单抗与四拓扑异构酶I抑制剂偶联而成,目前正在进行I/II期试验(NCT04145622)。

Fc增强的单克隆抗体

在该治疗类别中,enoblituzumab(MGA271,MacroGenics)是一种完全人源化的单抗,含有一个Fc结构域,通过增加其与活化受体CD16A的结合并减少其与抑制受体CD32B的结合来增强其抗肿瘤功能,在两个I期试验中发现(NCT01391143,NCT02475213)具有良好的耐受性和安全性。enoblituzumab联合ipilimumab治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤(NCT02381314)的I期试验和评估新辅助enoblituzumab治疗前列腺癌(NCT02923180)的II期试验的结果尚待确定。

T细胞导向疗法

迄今为止,只有obrindamab(MGD009,MacroGenics),一种人源化的CD3xB7-H3-BsAb在晚期B7-H3表达肿瘤(NCT02628535)中进行了试验,只引起了简单的短期肝脏不良事件,可能是由于T细胞活化增加引起的细胞因子释放综合征。

靶向CAR-T

已经进入临床阶段,目前正在2项针对胶质母细胞瘤(NCT04077866)和儿童胶质瘤(NCT04185038)的试验中进行评估。

靶向单/双抗

许多B7-H3靶向单抗策略目前正在临床前研究中开发。包括B7-H3阻断性单抗与检查点抑制剂的联合应用,但由于B7-H3受体的有限信息和缺乏人类B7-H3特异性阻断性单克隆抗体,阻碍了向临床的转化。

新型B7-H3靶向Fc增强单抗以及bsAb也正在开发中。例如,一种新的Fc增强的双特异性抗B7-H3单克隆抗体/PD-1融合蛋白在乳腺癌小鼠模型中显示出良好的结果,而B7-H3xCD3 的双抗在体外对血液恶性细胞也显示出强大的细胞毒性。

靶向三特异性杀伤接合器(TriKEs)

TriKEs由3个不同特异性的单链抗体或2个单链抗体(CD16特异性和TA特异性)和一种细胞因子(如IL-15)组成。B7-H3特异性的单链抗体与抗CD16单域抗体产生了B7-H3/CD16/IL-15三联体,在体外和小鼠试验中,针对头颈部鳞状细胞癌、PDAC和卵巢癌的肿瘤负荷显著降低。同时,第二代TriKE,其中人IL-15作为抗B7-H3单链抗体和CD16抗体之间的修饰交联剂。后者可以改善IL15部分的功能,诱导强大而特异的NK细胞增殖,并在体外和小鼠体内有效地消除卵巢癌细胞。

— 小结 —

尽管B7-H3及其受体的确切功能尚待阐明,但目前的文献综述和综合分析令人信服地表明,B7-H3在所有类型的癌症中高度表达,但在正常组织中的分布有限,因此是一个有效的安全靶点。

目前,包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种B7-H3的靶向免疫治疗策略已经被开发出来并在临床试验中进行了测试,并且展现出良好的应用前景,是一个非常有吸引力的靶点。

参考文献:

1.B7-3 targetedantibody-based immunotherapy of malignant diseases. Expert Opin Biol Ther. 2020Dec 21;1-16.

2.B7-H3 role in theimmune landscape of cancer. Am J Clin Exp Immunol. 2017; 6(4): 66–75.

3.NK-Cell-MediatedTargeting of Various Solid Tumors Using a B7-H3 Tri-Specific Killer Engager InVitro and In Vivo. Cancers (Basel). 2020 Sep 18;12(9):2659.

本文来自BIG生物创新社,作者小药说药。

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关键词:
B7-H3,抗体靶向治疗,靶点

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