Cell:重磅!发现胶质母细胞瘤的肿瘤免疫新靶点

2021
02/18

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inovelt / 医诺维
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研究发现了一个用于恶性脑瘤免疫治疗潜在的新靶点,这个新靶点是一种抑制免疫T细胞抗癌活性的分子。

近年来,肿瘤免疫治疗的发展迅速,为人类彻底攻克癌症带来了新的希望。在肿瘤治疗领域,免疫疗法占有极为重要的地位。其中,疫检查点阻断疗法已成为当今最热门的免疫疗法之一,该疗法显着改变了目前癌症治疗的格局,PD-1免疫阻断疗法正是最典型的代表。

胶质瘤包括胶质母细胞瘤,是最具侵袭性和不可治愈的脑瘤类型,是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤,其预后极差,严重威胁人类的健康。其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤的平均生存期仅为18个月,平均五年生存率低于5%。

2021年2月15日,麻省总医院丹纳法伯癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学博大研究所的科学家在国际顶级期刊"Cell"上在线发表了题为"Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis"的研究论文,该研究发现了一个用于恶性脑瘤免疫治疗潜在的新靶点,这个新靶点是一种抑制免疫T细胞抗癌活性的分子,这种T细胞是寻找并摧毁病毒感染细胞和肿瘤细胞的白细胞。


CD161,是一种抑制性受体,研究人员在从脑弥漫性胶质瘤的新鲜样本中分离出来的T细胞上发现了这种受体。

研究人员称,CD161受体被一种叫做CLEC2D的分子激活,这种分子作用于大脑中的肿瘤细胞和免疫抑制细胞,CD161的激活减弱了T细胞对肿瘤细胞的反应。

为了确定阻断CD161通路是否能恢复T细胞攻击胶质瘤细胞的能力,研究人员通过两种方式使其失效:敲除编码CD161的KLRB1基因,并使用抗体阻断CD161-CLEC2D通路。

在胶质瘤的动物模型中,这种策略强烈增强了T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,提高了动物的存活率。因为阻断抑制途径似乎可以减少T细胞衰竭,T细胞中细胞杀伤功能的丧失一直是免疫治疗的主要障碍。

此外,研究发现,这一途径也与许多其他主要的人类癌症类型相关,包括黑色素瘤、肺癌、结肠癌和肝癌。

在目前的研究中,研究人员发现胶质瘤中含有PD-1的T细胞比CD161少。因此,CD161可能是一个有吸引力的靶点,因为它是一种由CD 8和CD4 T细胞亚群表达的细胞表面分子,而且比PD-1蛋白更大比例的T细胞表达CD161。


研究人员表示,对浸润胶质瘤的免疫T细胞的基因表达和分子回路知之甚少,未能阻止其生长。为了打开这些T细胞回路的窗口,研究人员利用新技术读取单个细胞的遗传信息。

研究人员将RNA-seq应用于31名患者新鲜肿瘤样本中浸润胶质瘤的T细胞,并创建了一个调节T细胞功能的“图谱”。在分析RNA-seq数据时,研究人员发现由KLRB1基因编码的CD161蛋白是一种潜在的抑制性受体。然后他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术使T细胞中的KLRB1基因失活,并显示CD161抑制T细胞的肿瘤细胞杀伤功能。

研究人员对弥漫性胶质瘤主要类型的T细胞表达程序进行了全面的图谱分析,从而确定CD161-CLEC2D通路是弥漫性胶质瘤和其他人类癌症免疫治疗的潜在靶点。

这一策略在两种不同的动物模型上进行了测试,动物模型是通过将“胶质瘤球”植入啮齿类动物体内而建立的,啮齿类动物会发展成侵袭大脑的侵袭性肿瘤。科学家们随后将含有被编辑掉的KLRB1基因的T细胞注射到一些动物的脑脊液中,并将没有被删除KLRB1基因的T细胞注射到这些动物的脑脊液中。

科学家们说,在这两种胶质瘤动物模型中,基因编辑的T细胞的转移减缓了肿瘤的生长,并带来了显著的生存益处。

论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022

本文转载自公众号医诺维,作者inovelt

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关键词:
胶质母细胞瘤,免疫疗法,免疫T细胞

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