沈铿教授：从价值医学看妇科癌前病变和交界性肿瘤

价值医学(Value-based medicine)是美国的Gary Brown医生在2002年提出的一个新的临床实践医学的理念，它一种建立在循证医学最佳证据基础之上，将患者所期望的生命价值与治疗费用有机结合的实践医学。价值医学的产生顺应了现代医学模式即生物-心理-社会医学模式的发展和新的健康概念的建立，代表了现代医学发展的趋势, 它将会对今后的医疗  改革和临床医学的发展起重要的推动作用。

中国医学科学院北京协和医院妇产科学系主任沈铿教授对妇科恶性肿瘤诊治中的价值医学论有独特见解，并进行系统而深入的阐述，本文的主题为从价值医学角度正确认识及合理治疗妇科的癌前病变和交界性肿瘤。

随着价值医学理念的引入，人们对妇科恶性肿瘤的诊治在观念上发生很大变化。预防为主、个体化治疗、关注患者的预后成为妇科肿瘤诊治的发展方向。将妇科肿瘤治疗重心前移，正确认识及合理治疗妇科的癌前病变和交界性肿瘤，体现了预防为主，防范为先的策略，代表了现代医学的发展趋势。从价值医学角度正确认识及合理治疗妇科的癌前病变和交界性肿瘤，应注意下列几个问题。

1. 统一认识，正确诊断

目前的观点认为， 妇科肿瘤的癌前病变和妇科交界性肿瘤在疾病的发生，进程和结局等方面都有本质的不同，应将两者区别开来。

癌前病变（Precancerous lesions）是一个细胞病理学的概念，传统的定义是指一类具有不典型增生和分化异常的细胞异常增生性病变，但没有浸润，也有称之为浸润前病变( Preinvasive diseases)。癌前病变的细胞通常具有和恶性肿瘤细胞相类似的分子生物学特点，比如：基因异常改变、细胞凋亡功能失常和细胞形态学异常等。因此，癌前病变细胞具有发展成恶性肿瘤细胞的潜能，癌前病变也具有发展为浸润性癌症的趋势。

一般认为，从癌前病变发展为浸润癌是个分阶段发展和逐渐演变的过程，需要10年以上甚至更长的时间。在此过程中，如果不进行干预和治疗，癌前病变将经历轻度、中度、重度等不同阶段的演变，最终发展为浸润癌。重度癌前病变是浸润癌发生前的最后一个阶段、也是阻断癌症发生最为关键的环节。以往在病理学上通常用细胞不典型增生来描述癌前病变。

但是，近20年来，病理学普遍采用上皮内瘤变( Intraepithelial Neoplasia )的名词代替沿用已久的上皮不典型增生。这种名词的改变体现了近年来对于癌前病变概念的进一步理解和认识的提高。越来越多的研究表明， 尽管上皮内瘤变发展到浸润癌是一个连续的过程，但是并不是所有的上皮内瘤变都是这样的结局。只有高级别的上皮内瘤变才是真正肿瘤性病变，才会发展为浸润癌;而低级别的上皮内瘤变不能完全归为肿瘤性病变， 病毒感染，炎症，放射治疗或异物等因素也会引起细胞的间变，当这些相关因素去除后，细胞的异常改变可以逆转。

从上皮内瘤变的角度，癌前病变是指正常的组织细胞发生了间变和异常增生并向癌症转化的过程。随着时间的延续和其他相关因素的影响，这些不典型增生(异常间变)的组织细胞有可能进展为癌症，但也有可能向正常的组织细胞逆转。根据上皮细胞的成熟度、细胞核的改变、核分裂的数量及分布将上皮内瘤变分1，2，3级，级别越高，发展为浸润癌的机率越大。

妇科肿瘤的癌前病变包括了外阴上皮内瘤变(VIN)，阴道上皮内瘤变(VAIN)和子宫颈上皮内瘤变(CIN)，近年来，还有人提出了子宫内膜上皮内瘤变(EIN)和卵巢上皮内瘤变(OIN)的概念。EIN和OIN的诊断存有争议，仍未得到统一；而CIN的诊断已被广为接受，研究亦最多，也最有意义。

交界性肿瘤（Borderline tumors）的诊断主要来自病理，病理的诊断标准是：肿瘤细胞的细胞核有明显异常，有丝分裂相介于良性细胞和恶性细胞之间， 复层不典型细胞团脱离原位， 但缺乏明显的间质浸润。无破坏性间质浸润是区别交界瘤与浸润癌的最重要标准。由此可见，交界性肿瘤是指肿瘤的一种特殊状态，肿瘤细胞较为稳定，可以持续存在，但不发生浸润，也不会逆转。妇科肿瘤最常见的交界性肿瘤是卵巢交界性肿瘤。

2. 适时干预，合理治疗

目前，临床上处理和治疗妇科癌前病变和交界性肿瘤在认识上还存在一些误区，常常使用治疗恶性肿瘤的手段来治疗妇科肿瘤的癌前病变和交界性肿瘤，过度治疗的现象屡见不鲜。

癌前病变不是癌症，因为它没有浸润，不发生转移，并且可以停止发展、甚至逆转，这些均与癌症有显著的本质区别。因此在临床治疗和处理上不应将癌前病变与浸润癌等同起来，不能把癌前病变的治疗扩大化。另外，大多数癌前病变是不会演变成癌症的，发展成癌症仅仅是其中极少部分重度病变。因此，对癌前病变的处理不应该采取统一的模式，要根据患者具体情况，按级分层，采用不同的治疗策略。同时，还要把握好治疗的时机，不能过早，也不能太晚。例如：对CINI 的患者可以进行随诊观察，70%的患者病变可以逆转; 对CINII 的患者可进行LEEP治疗;对CINIII 的患者可行宫颈的锥切手术治疗。

对妇科交界性肿瘤的处理同样也存在一些模糊认识，不必要的手术和无指证的化疗常常给患者带来不必要的痛苦。交界性肿瘤的特点是肿瘤细胞无间质浸润，对化疗不敏感，晚期复发，复发瘤仍为交界性肿瘤。由此可见，交界性肿瘤就是交界性肿瘤，其生物学特点和临床表现与恶性肿瘤有明显不同，不能沿用妇科恶性肿瘤的治疗理念和模式，应根据交界性肿瘤的生物学特点制定合理的治疗策略。

手术是治疗交界性肿瘤的最重要手段，近年来的观点倾向于对肿瘤局限的年轻患者行保留生育功能的保守性手术。虽然保守性手术术后肿瘤复发率要高于广泛性手术，但对患者的总生存率并没有显著影响。行保守性手术的卵巢交界性肿瘤患者，术后复发绝大多数均局限于保留的卵巢，这为再次手术时仍行保留生育功能治疗创造了条件。

卵巢交界性肿瘤是否要行腹膜后淋巴结切除?是否要进行手术病理分期? 由于缺乏循证医学的证据，目前没有一致的意见。但大部分学者认为， 卵巢交界性肿瘤对化疗不敏感， 复发也是晚期，如果没有明显肿瘤病灶， 腹膜后淋巴结切除和手术病理分期的意义不大。

对于交界性肿瘤术后是否应当化疗以及化疗的效果如何，多年来一直存在争议，每个研究的结果也不尽相同。Barakat等人的研究表明，以顺铂为基础的化疗使得有镜下或肉眼转移的中晚期卵巢交界性肿瘤患者完全缓解率分别达到68%和26%；但更多的研究显示，是否接受化疗并不能改善卵巢交界性肿瘤患者的复发率和死亡率。

目前普遍接受的观点为: 对于局限性的卵巢交界性肿瘤不赞成术后进行化疗；对于交界性肿瘤广泛盆腹腔种植、手术残留较多病灶或存在其他复发危险因素的患者，进行辅助化疗是否有助于延长复发间隔、提高远期生存率，以及采用何种化疗方案，还需要多中心随机对照研究来提供循证医学的证据。

3. 强调人性， 关注预后

要将价值医学的理念引入妇科癌前病变和交界性肿瘤的临床决策中。在制定临床决策时，除了要依据循证医学的最佳证据，还要结合患者对生活质量的期望，同时考虑了社会经济因素及患者的承受能力，利用成本效用等分析方法对不同治疗措施进行评价，制订个体化诊治方案。

治疗后的规范随诊是妇科肿瘤癌前病变和交界性肿瘤治疗方案中的重要组成部分，必须给与重视。在随诊过程中，除了及时发现疾病复发，给与及时处理外，还要关注治疗方法本身所带来的副作用和患者的生活质量。

由于妇科癌前病变和交界性肿瘤的患者大部分是年轻人，保留生育功能是治疗的原则，因此，术后的生育状况评估是随诊过程中必须关注的重要问题。Swaton等人的荟萃分析显示：卵巢交界性肿瘤保留生育功能术后的妊娠率为48%，其中术后应用辅助生育的妊娠率为16%，近似于普通人群的辅助生育妊娠率。

国内有研究表明卵巢交界性肿瘤术后妊娠率为36.4%，虽比文献报道稍低，但均为自然妊娠。重视卵巢交界性肿瘤患者的术后生育功能评价，适时应用辅助生育技术可能是提高术后妊娠率的一种不错选择。关注预后，强调人性是临床决策的目标，同时也是妇科癌前病变和交界性肿瘤诊治的发展方向。

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