以“毒”攻“瘤”，溶瘤病毒会成为癌症免疫疗法的未来之星吗？

1904年，《柳叶刀》报道一位患有慢性白血病的妇女在一次流感病毒感染后，出现了病变的自细胞数减少、癌症意外好转的现象，这一奇特的现象引发了各界学者的关注，人们开始意识到——病毒和癌症虽然是医学上两大难以攻克的疾病类型，但或许我们可以以“毒”攻“瘤”，使用病毒治疗肿瘤。

之后的一百年，不断有科学家证实这一点。1912年，意大利DEPACE医生发现子宫颈癌患者接种减毒狂犬病疫苗后肿瘤自发地消退缩小，自此，揭开了病毒治疗肿瘤的历史，溶瘤病毒开始登上癌症免疫疗法的舞台[1]。在发现病毒可能对肿瘤有抑制作用之后，人们开始利用变异后的天然弱毒病毒株对癌细胞进行治疗研究。20世纪50年代，人们主要利用西尼罗河病毒和腺病毒进行溶瘤治疗，至20世纪70年代，有报道利用水痘病毒进行感染可改善急性淋巴性白血病，另外还发现使用麻疹病毒可治疗白血病、Burkitt淋巴瘤和Hodgkin淋巴瘤等。由于野生型和弱毒株病毒的致病性很难人为控制，所以人们无法将这些病毒应用于癌症的临床治疗。

溶瘤病毒（来源：图虫创意）

基因工程技术的发展，让溶瘤病毒稳站癌症免疫治疗的舞台

在出现野生型病毒能够抑制肿瘤的案例后，科学家开始利用天然减毒后的溶瘤病毒进行肿瘤治疗试验，但是野生型或减毒后的溶瘤病毒无论是在肿瘤治疗安全性上还是效果上都有一定的欠缺，因此，有必要对病毒进行遗传改造，以提高其安全性和治疗效果。

随着肿瘤生物学、遗传学、分子生物学等学科的发展，越来越多经过遗传学改造的溶瘤病毒在肿瘤治疗中显示出较好的安全性和治疗效果。1991年MARTuzA等人首次次对单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus type 1，HsV-1)进行基因改造，使其胸苷激酶(Thymidine kinase，TK)基因失活，建立了能抑制癌细胞并具自主复制活性的溶瘤病毒株，在裸鼠试验中发现其能够显著抑制恶性脑肿瘤细胞U87的增殖[2]。

溶瘤病毒HSV-1延长荷瘤裸鼠的生存期及生存率（数据来源：参考文献2）

自从该研究发表后，利用溶瘤病毒治疗癌症的策略和研究得到飞速地发展。继HSV-1后，腺病毒和牛痘病毒等重组基因病毒进一步被开发；另外，野生型病毒或自然变异的弱毒病毒株，在经过基因改造的研究后，也取得了更好的效果。

溶瘤病毒发展史（数据来源：威斯腾生物）

溶瘤病毒的抗肿瘤机制

溶瘤病毒本身对于机体而言是异源物，病毒进入机体后会引发免疫系统的清除，而病毒-宿主-肿瘤细胞三者之间的相互作用错综复杂：一方面，机体抗病毒免疫应答是限制病毒增殖的主要因素，这减弱了病毒的抗肿瘤作用；另一方面，免疫系统对感染病毒的肿瘤细胞的杀伤作用得以加强[3]。

溶瘤病毒增强肿瘤免疫微环境中T细胞及NK细胞的浸润（数据来源：参考文献3）

首先，病毒感染肿瘤细胞后，可诱导淋巴细胞和抗原递呈细胞(APCs)浸润肿瘤感染位点，感染病毒的肿瘤细胞由于病毒抗原被呈递从而被细胞毒淋巴细胞识别并杀伤；其次，病毒裂解肿瘤细胞后释放的肿瘤抗原可增强APCs的抗原递呈能力，从而产生针对肿瘤抗原的特异性免疫反应，最终形成长效的抗肿瘤免疫应答。

溶瘤病毒能诱发机体产生持续的免疫记忆，这对防止肿瘤的复发和转移至关重要。肿瘤本身处于免疫抑制的微环境中，溶瘤病毒会刺激机体产生更强的免疫反应，因而溶瘤病毒能在肿瘤微环境中募集及活化肿瘤浸润性淋巴细胞，诱导机体产生抗病毒反应[4]。借助溶瘤病毒起始的抗病毒反应有助于打破乃至逆转肿瘤的免疫耐受状态。更重要的是，溶瘤病毒能进一步将肿瘤特异性抗原暴露并递呈给抗原特异性的CD8+T细胞，形成潜在有效的抗肿瘤免疫。溶瘤病毒还被证实能诱导免疫细胞产生Ⅰ型干扰素和表达免疫共刺激分子，激活抗原递呈信号通路。

溶瘤病毒在启动抗肿瘤免疫之前促进了肿瘤抗原的呈递（数据来源：参考文献4）