肠道微生物群组成反映了新冠肺炎患者的疾病严重程度和功能失调的免疫反应

2021
02/01

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光影 / 生物医学科研之家
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研究了新冠肺炎患者的肠道微生物群是否与疾病严重程度相关,以及微生物群组成的干扰 (如有)是否随着SARS-CoV-2病毒的清除而消退。

背景

SARS-CoV-2感染会诱导免疫应答以清除病毒,但越来越多的证据表明,异常应答是新冠肺炎以外的严重后果和可能的其他炎性疾病的原因。重症患者血浆中炎性细胞因子和炎性标志物 (如IL-6、8和10)以及C反应蛋白 (CRP)和乳酸脱氢酶 (LDH)水平较高,反映了SARS-CoV-2感染引起的免疫应答和组织损伤。此外,部分患者在康复后会出现自身炎性症状,最突出的是儿童多系统炎性综合征和川崎病样疾病。一些观察结果表明胃肠道有实质性参与,如SARS-CoV-2感染人小肠上皮细胞并在其中复制的能力,粪便样本中病毒RNA的一致性检测以及SARS-CoV-2感染受试者肠道微生物群组成的改变。

简介

2021年1月11日,来自香港中文大学医学院肠道微生物研究中心的Siew C Ng 及其团队在Gut (IF:19.819)杂志上发表名为Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19的研究[1]。

研究目的

尽管新冠肺炎主要是一种呼吸系统疾病,但越来越多的证据表明新冠肺炎与胃肠道有关。我们研究了新冠肺炎患者的肠道微生物群是否与疾病严重程度相关,以及微生物群组成的干扰 (如有)是否随着SARS-CoV-2病毒的清除而消退。

主要方法

在这两家医院的队列研究中,我们从100例实验室确诊的SARS-CoV-2感染患者中获取了血液、粪便和患者记录。在清除SARS-CoV-2后30天内,从100名患者中的27名采集了系列粪便样本。通过鸟枪法测序对粪便中提取的总DNA进行分析,从血浆中测定炎性细胞因子和血液标志物的浓度。

主要发现

新冠肺炎患者肠道微生物群的组成与疾病的严重程度以及几种炎性细胞因子、趋化因子和组织损伤血液标志物的血浆浓度一致。新冠肺炎患者的肠道细菌枯竭,具有已知的免疫调节潜力,如粪链球菌、直肠真细菌和几种双歧杆菌。清除病毒后,新冠肺炎患者体内的菌群失调持续存在。

主要结果

新冠肺炎患者肠道微生物群组成改变

总计对274份粪便样本进行了测序,每份样本的平均结果为6.8 Gb。首先,我们将每位患者入院的第一份粪便样本的肠道微生物群组成与住院期间采集的新冠肺炎粪便样本进行比较 (n=87);在100名新冠肺炎患者中,有13名仅在康复后提供粪便 (40名女性对47名男性,35.6±18.8岁),并与非新冠肺炎受试者 (45名女性对33名男性,45.5±17.4岁)一起评估在该新冠肺炎队列中肠道微生物群组成是否改变。在门水平上,与非新冠肺炎个体相比,拟杆菌属成员在新冠肺炎患者中相对较多 (平均23.9%对12.8%,p<0.001,mann-whitney检验),而放线菌在非新冠肺炎个体中相对较多< span=""> (26.1%对19.0%,p<0.05,mann-whitney检验)< span=""> (图1A)。在物种水平上,我们确定了与疾病 (新冠肺炎与非新冠肺炎)和抗生素 (图1B) (p<0.05)的显著< span="">性相关,但未确定粪便SARS-CoV-2载量、抗病毒药物 (87名患者中有39名患者的洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林或奥司他韦)、皮质类固醇和质子泵抑制剂使用的显著性相关。

图1. 新冠肺炎患者与非新冠肺炎受试者之间肠道微生物群的组成差异

炎性细胞因子、趋化因子和组织损伤标志物的血浆浓度与肠道微生物群组成相关

在新冠肺炎感染中,免疫系统对病毒感染产生炎症性细胞因子。在某些情况下,炎症反应可能是过度抑制性的 (如,细胞因子风暴),并导致广泛的组织损伤、脓毒性休克和多器官衰竭。基于对新冠肺炎患者肠道微生物群发生改变的观察 (图1)以及几种物种与疾病严重程度的相关性,我们假设这些组成变化通过导致免疫应答失调而在疾病恶化中发挥作用。对住院期间87例新冠肺炎患者队列中肠道微生物群组成的PCA可视化显示,沿轻度、中度、重度和危重疾病严重程度组存在连续性 (图2),表明肠道微生物群组成与疾病严重程度相关。

图2. 新冠肺炎住院患者肠道微生物群组成与炎性细胞因子血浆浓度和血炎症标志物之间的关系

清除SARS-CoV-2后,肠道菌群失调持续存在

由于部分新冠肺炎患者在康复后报告持续症状和/或随后出现多系统炎症,我们假设在新冠肺炎患者中观察到的菌群失调在预后持续存在,并可能导致这些疾病。为了评估从新冠肺炎康复后的肠道微生物群组成,从27名患者 (13名女性,14名男性,45.6±17.6岁)的鼻咽抽吸物或拭子经RT-qPCR检测为SARS-CoV-2阴性后30天采集了42份粪便样本。与非新冠肺炎受试者相比,无论是否接受过抗生素治疗,27名康复患者的肠道微生物群组成仍然显著性不同 (p<0.05) (14名接受了抗生素治疗,13名未接受),尽管接受过抗生素治疗的患者的组成与非新冠肺炎受试者相比差异性更大 (图4)。

图4. 与非新冠肺炎受试者相比,接受或未接受抗生素治疗的新冠肺炎恢复期患者肠道微生物群组成的主成分分析

结论及展望

新冠肺炎患者的肠道微生物群组成、细胞因子水平和炎性标志物之间的相关性表明,肠道微生物群可能通过调节宿主免疫应答而调控新冠肺炎严重程度。此外,疾病消退后的肠道微生物群异常可能导致持续症状,这突出表明未来研究需要了解肠道微生物如何调控炎症和新冠肺炎的。

原文链接

https://gut.bmj.com/content/early/2021/01/04/gutjnl-2020-323020

参考文献

1.Yeoh Yun Kit,Zuo Tao,Lui Grace Chung-Yan et al. Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19.[J] .Gut, 2021, undefined: undefined.

本文来自生物医学科研之家,作者光影。

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关键词:
肠道微生物,肠道菌群,新冠肺炎

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