抗感染:耐药肠球菌的处理

2021
01/31

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我有一支去甲肾 /  慢慢学重症
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肠球菌的抗生素敏感谱非常让人讨厌,它们对β内酰胺类抗生素有着天生的低维度的耐药。

1.介绍

WHO将耐万古霉素的肠球菌(VRE)作为优先级比较高的病原体来对待。鉴定出多重耐药菌(MDR)的肠球菌很重要。

粪肠球菌和屎肠球菌能够引起危重病人的感染,而且其抗生素敏感性很复杂。

2.耐药机制之固有耐药

肠球菌的抗生素敏感谱非常让人讨厌,它们对β内酰胺类抗生素有着天生的低维度的耐药。肠球菌能够表达特异性的结合蛋白(pbp5),这种蛋白分布在细胞外膜上,它和β内酰胺类抗生素结合力很低,因而导致这类抗生素效果欠佳。同时,肠球菌对氨基糖苷类有着天然的中等程度的耐药,这是因为肠球菌的细胞膜通透性很差,能够阻挡大分子抗生素进入到细菌体内。此外,肠球菌对头孢菌素和克林霉素的耐药性较高。除了最新研发出的新一代头孢菌素(对粪肠球菌有活性的头孢洛林),其他的几乎对肠球菌没有活性;即便是氨苄西林敏感的肠球菌,联合使用头孢菌素进行治疗,都起不到协同作用。

欧洲分离出来的肠球菌中,30%对氨基糖苷类抗生素高度耐药(HLAR株),这种耐药性可以通过对核糖体修饰或者产生氨基糖苷修饰酶来实现。中等程度的耐药可以联合使用β内酰胺(破坏细胞膜)和氨基糖苷来药物来治疗,但对HLAR株来讲,并不是一直有效。

3.获得性耐药之万古霉素

在欧洲和美国,VanA操纵子型耐药是VRE重要的耐药机制(VRE的比例可以达到15%),VanA操纵子能够影响vanZ基因的表达,从而引起万古霉素和替考拉宁耐药。澳大利亚的流行株多为VanB操作子型,这些病原菌身上缺少vanZ基因。住院时间延长、ICU治疗、慢性肾功能不全和透析、腹部手术、侵袭性操作、万古霉素使用、美罗培南使用、氟喹诺酮使用、头孢曲松使用军事VRE产生的高危因素。手卫生是阻断VRE交叉感染的重要手段。肠球菌之间的耐药机制可以相互传播,从而导致菌体群体范围间的广泛耐药。VRE株病原菌可以在人体持续存在数月甚至数年,从而引起反复感染,没有免疫抑制的患者复发感染的比例可达10%,有免疫缺陷的患者二次感染的比例可以高达35%。对于VRE和HLAR株来讲,可用的治疗很少,能够选择的治疗方案有:达托霉素、利奈唑胺、替加环素。

4.获得性耐药之达托霉素

肠球菌可以通过诸多途径来实现对达托霉素的耐药,比如改变粪肠球菌中达托霉素作用位点、屎肠球菌细胞膜静电排斥作用等。达托霉素耐药的肠球菌在不同地区有所不同,整体的比例不高(1%)。低浓度的达托霉素(6 mg/kg)可能会诱导肠球菌耐药。高浓度的达托霉素(10–12 mg/kg)可能能够减少肠球菌的耐药。

达托霉素联合β内酰胺药物一起使用能够起到协同作用,从而减少肠球菌对达托霉素的耐药性,其中体外试验证实协同作用最好的是头孢洛林。

其他联合使用方案仍在研究之中,比如联合磷霉素、替加环素等。

5.获得性耐药之利奈唑胺

肠球菌可以通过改变作用靶点来实现对利奈唑胺的耐药。23S基因改变的程度和MIC增长的程度成比例。利奈唑胺耐药株比例不高,<1%。优先使用利奈唑胺和β内酰胺药物、血液科病房治疗等被认为是利奈唑胺耐药的危险因素。利奈唑胺目前仍是肠球菌引起血流感染(BSI)的强有力治疗方案,即便病原株对达托霉素耐药。恶唑烷酮类抗生素似乎和其他抗生素没有协同作用,不需要联合用药。

6.获得性耐药之替加环素

替加环素耐药的肠球菌已经被分离出来,但比例不高,低于0.5%。替加环素是MDR肠球菌感染的可选择的治疗方案,但应当认为是一种挽救性治疗措施,不建议首先使用。对于危重病人和ICU中革兰氏阴性菌感染患者来说,高浓度使用替加环素(100 mg,一天两次)能够起到很好的效果,但针对肠球菌感染来讲,相关研究数据很罕见。

7.治疗选择之腹腔感染

社区获得性腹腔感染中,经验性治疗往往不会覆盖肠球菌,除非是患者具有MDR的高危因素。一般建议治疗手术后感染或者医院获得性感染的时候,治疗方案覆盖肠球菌。免疫抑制、重症感染、MDR高危、心内膜炎等患者在治疗的时候需要考虑肠球菌感染。氨苄西林敏感的肠球菌可以使用青霉素进行治疗;如果氨苄西林耐药,可以选择万古霉素和替考拉宁。对于VRE来说,可以选择达托霉素和利奈唑胺。当其他药物临床无法使用的时候,可以选择使用替加环素。在用药过程中需要密切监测肝功能。对于腹腔感染来说,感染源的控制是最基础的。

8.治疗选择之血流感染

屎肠球菌血流感染是肠球菌血流感染中最为常见的。治疗血流感染首先需要明确感染源头,然后积极处理感染源,比如去除相关导管。VRE血流感染治疗首选是利奈唑胺和达托霉素。meta分析显示,达托霉素(6 mg/kg)治疗VRE血流感染30病死率比利奈唑胺高;但另外一项研究表明,达托霉素(> 8–10 mg/kg)治疗效果要优于利奈唑胺。这提示在使用达托霉素的时候,需要注意用药剂量。对比高剂量达托霉素、常规剂量达托霉素和利奈唑胺三者的治疗效果,结果发现高剂量达托霉素和利奈唑胺结果类似,均优于低剂量达托霉素。如果达托霉素MIC是3-4mg/L,那么使用达托霉素治疗失败概率就会增加,这些病例应当采用利奈唑胺来治疗。

9.治疗选择之感染性心内膜炎

治疗感染性心内膜炎首先选择杀菌剂,通常可以选择β内酰胺联合氨基糖苷药物来治疗肠球菌引起的心内膜炎。一线治疗方案是:氨苄西林联合庆大霉素或万古霉素联合庆大霉素,但治疗过程中需要注意肾功能。研究表明,HLAR株引起的感染性心内膜炎采用氨苄西林联合头孢曲松治疗方案是安全的,治疗成功率可以达到75%,使得这种方案成为肾功能不全患者的治疗选择,从而避免氨基糖苷类药物的使用。高剂量达托霉素(10–12 mg/kg)是感染性心内膜炎治疗的一种选择方案,但需要联合β内酰胺药物一起使用。在感染性心内膜炎治疗中,应当避免使用利奈唑胺,除非没有其他替代方案了。

10.总结

VRE和MDR的肠球菌引起的感染后果严重,在临床中应当密切注意。针对肠球菌感染,首先要进行感染源控制。氨苄西林敏感株应当首先选择青霉素进行治疗。对于不同部位的感染,可以选择高剂量达托霉素、利奈唑胺、替加环素来进行挽救性治疗。联合用药效果要优于单药治疗。对这些病人,需要进行感染风险评估和快速诊断,以便临床可以及时对其采取合适的救治方案。

本文转载自慢慢学重症


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关键词:
耐药,使用,球菌,可以,治疗

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