Nat Rev Cancer: 癌细胞在转移过程中的代谢

2021
01/29

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Doc. Zhu / 生物医学科研之家
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了解癌细胞转移过程中的代谢机制。

背景:

    转移形成是大多数癌症患者死亡的主要原因。尽管已有广泛的研究,靶向转移原发病灶和定植仍然是一个未解决的挑战。直到最近,人们才注意到转移癌细胞在转移级联过程中的每一步都有选择性和动态地适应它们的代谢。此外,许多转移瘤与它们起源的肿瘤相比具有不同的代谢特征,使它们能够在新环境中生存和生长。阶段依赖的代谢特征可能为预防或减少转移提供治疗窗口,而针对已确立的转移中产生的新代谢特征可能使其消除。

简介:

2021年1月18日,来自比利时鲁汶大学肿瘤学系肿瘤生物学中心肿瘤微环境与治疗耐药实验室的Gabriele Bergers教授与鲁汶大学癌症生物学中心细胞代谢与代谢调控实验室的Sarah-Maria Fendt教授课题组在Nat Rev Cancer(IF: 53.03)杂志上发表题为“The metabolism of cancer cells during metastasis”的综述[1]。

主要结果:

肿瘤转移过程中的代谢调节。

越来越多的证据支持在转移细胞的代谢中出现动态变化,从而促进他们成功通过改变转移级联微环境从而发生转移。与前面描述的代谢差异相似并超出其范围,代谢物可塑性描述的转移细胞可以使用一种代谢物来满足转移级联的不同步骤的不同代谢需求。相比之下,代谢物的适应性建立在细胞营养物质适应性的基础上,指的是转移性癌细胞可以使用不同的代谢物来满足转移级联的特定步骤所施加的相同代谢需求。

图1:转移性癌细胞中代谢物的可塑性和适应性

代谢物可塑性。

    可以想象,在转移形成过程中,许多营养物质可以促进代谢产物的可塑性。然而,大多数代谢研究集中在肿瘤迁移和侵袭的早期转移步骤,而只有少数营养物质已在几个转移步骤分析。在本文中,作者讨论四种这样的营养物质,即乳酸,丙酮酸,谷氨酰胺和脂肪酸,在调节肿瘤侵袭,在循环中的生存和在次要部位的定植。

丙酮酸和乳酸代谢

丙酮酸由葡萄糖和其他为糖酵解途径提供燃料的营养物质产生,并在乳酸脱氢酶(LDH)的催化下一步反应中产生乳酸。此外,谷氨酰胺和其他为三羧酸(TCA)循环提供能量的氨基酸可以通过苹果酶(ME)或丙酮酸羧酸激酶(PCK)产生丙酮酸和乳酸,后者将TCA循环衍生的碳漏斗向糖酵解的下部。丙酮酸(和乳酸)可以可逆地转化为丙氨酸,导致丙酮酸产生丙氨酸或反之亦然。

入侵和运动癌细胞中的丙酮酸和乳酸代谢。

癌细胞的第一个转移属性是它们从增殖型转变为迁移型。多项研究提供了证据表明,癌细胞的代谢变化可调节信号通路的活性和驱动迁移和侵袭的全局基因表达程序(例如,上皮细胞向间质转化(EMT))。这些代谢适应不仅仅是间接的旁观者效应,因为丙酮酸和乳酸等代谢物可以直接促进癌细胞的侵袭和迁移能力。

谷氨酰胺代谢

谷氨酰胺是血浆中最丰富的游离氨基酸。许多癌细胞会吸收谷氨酰胺,它通过碳或氮代谢产生非必需氨基酸和核苷酸。此外,谷氨酰胺可在线粒体内转化,补充TCA循环(无反应),或被充分氧化,产生ATP。

侵袭和运动癌细胞中的谷氨酰胺代谢。谷氨酰胺代谢在增殖癌细胞中已被广泛研究。新的证据表明,谷氨酰胺代谢对入侵也很重要。侵袭性,但不是非侵袭性,卵巢癌细胞显示依赖于谷氨酰胺的体外可用性,转移性黑色素瘤细胞显示谷氨酰胺氧化升高。此外,谷氨酰胺分解为谷氨酸的谷氨酰胺酶1 (GLS1) mRNA表达水平与结直肠癌淋巴结转移相关,且GLS1的表达是体外低氧介导的癌细胞迁移所必需的。

图2:侵袭和循环(分离)癌细胞的代谢

脂肪酸代谢

脂肪酸是合成代谢和分解代谢过程中重要的燃料。脂肪酸可以从头合成,也可以从细胞外空间吸收。新合成的脂肪酸往往进一步去饱和为单不饱和脂肪酸,而大多数多不饱和脂肪酸的生成则需要摄取必需脂肪酸,如亚油酸。因此脂肪酸是细胞膜脂质的重要组成部分,其去饱和状态和双键位置可以定义膜流动性和过氧化敏感性等物理、化学和生物特性。

入侵和运动癌细胞中的脂肪酸代谢。多项研究表明,肥胖与多种癌症(包括前列腺癌、黑色素瘤和乳腺癌)的癌症进展、转移形成和死亡率有关。虽然有几种机制可以促成这种相关性,但脂类在转移级联的几个步骤中都有功能上的牵连。

图3:癌细胞向远处器官播散的代谢过程

代谢物的适应性。

多项研究表明,癌细胞依赖不同的营养物质来满足相同的代谢需求,这种现象被称为代谢物适应性,这可能使它们能够克服转移级联的特定步骤的障碍。

循环肿瘤细胞中的ROS防御

    抗氧化代谢和抗ROS是癌细胞在循环中的生存所必需的。癌细胞可以依赖不同的营养物质来避免ROS诱导的细胞死亡,如铁死亡(图4)。如上所述,丙酮酸可以作为细胞外抗氧化剂,而乳酸驱动的戊糖磷酸途径活性和脂肪酸氧化产生NADPH。NADPH是黑色素瘤、结直肠癌和其他潜在癌症中活性氧清道夫谷胱甘肽的恢复所必需的。

定植期间肿瘤细胞的ATP产生

能量产生已经成为癌细胞在远处器官中建立肿瘤的重要代谢输出。癌细胞向远处的器官迁移时能量需求增加的原因尚不清楚;然而,可以想象,这可能与蛋白质以及细胞外基质的生产和运输有关,这是一个高能量的过程,需要形成一个允许的转移生态位。癌细胞在转移定植过程中可以依赖不同的营养物质来增加ATP的可用性。

图4:转移形成过程中营养缺乏适应性

转移灶的代谢演化。

一旦癌细胞成功转移到远处的器官,继发肿瘤就会表现出与原发肿瘤相似的行为(即表型),即生长、增殖和再生。有人可能会说原发肿瘤和转移瘤在代谢方面是相似的,或者至少依赖于相同的代谢途径或酶。上面讨论的一些例子与这一命题是一致的,因为在某些情况下,破坏代谢活动会导致对癌细胞的影响,而不管它们是作为转移瘤还是原发肿瘤生长。然而,有越来越多的证据表明,从原发肿瘤到转移到不同器官的代谢进化。因此,上面讨论的一些代谢弱点只针对转移(有时只针对特定器官),而不是原发肿瘤。

在过去的十年中,表达分析的有限数量的代谢基因已经揭示了不同的表达谱之间的原发性和继发性病变。例如,一项对胰腺腺癌及其相应转移性病变患者的研究表明,原发性肿瘤和转移性肿瘤之间存在共同但又高度不同的代谢基因表达谱。最近一项针对转移性患者来源的异种移植肿瘤的单细胞RNA测序研究证实,在原发性乳腺癌、肺和淋巴结微转移的不同癌细胞群中,肿瘤内和肿瘤间的代谢表达谱存在明显的异质性。

尽管原发肿瘤和转移瘤之间以及转移瘤之间存在不同的代谢特征,但对这些代谢改变的必要性却知之甚少。至少有两个基本原则可以为这些改变奠定基础(图5)。基因遗传学角度上或新陈代谢异构肿瘤细胞池主要肿瘤提供了选择一个独特的肿瘤细胞亚群,是最佳适合在特定的器官环境,或几个癌细胞亚种群能够适应某一器官的环境。可以想象,选择性和适应性过程发生,这可能再次依赖于肿瘤的来源和转移部位。

图5:选择和适应过程促进原发性肿瘤和转移之间的代谢差异

结论和展望:

    新出现的证据描绘了癌细胞在转移过程中特定的代谢缺陷,可以潜在地利用其阻止转移生长,甚至阻止成功的肿瘤定植。这些缺陷不仅内在地表现为肿瘤类型特定的方式,而是动态地依赖于转移过程中的阶段和位置。重要的是,转移表现的成功可能受到转移性肿瘤细胞需要适应的相应器官的营养成分的影响。这些观察结果很好地符合种子和土壤假说,即肿瘤细胞需要一个适当的土壤,有必要的代谢产物和营养物质才能成功扩张。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41568-020-00320-2

参考文献

[1] Bergers G, Fendt SM. The metabolism of cancer cells during metastasis. Nat Rev Cancer. 2021 Jan 18. doi: 10.1038/s41568-020-00320-2. Epub ahead of print. PMID: 33462499.

本文来自生物医学科研之家,作者DOC.Zhu。

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关键词:
癌细胞,转移,代谢

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