国产新药“出海”，看谁将最终“笑傲”全球？

在医保谈判成功之后，百济神州的PD-1抗体药物替雷利珠单抗（商品名：百泽安）再次引起行业关注。

2021年1月12日，百济神州宣布与全球制药巨头诺华就替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议，首付款为6.5亿美元，里程碑付款为15.5亿美元，总交易金额超过22亿美元。

本次百济神州与诺华的合作是国产新药利用License out出海的又一新例。健康界梳理注意到，自2007年微芯生物以2800万美元的价格将西达本胺授权转让伊始，国产新药就相继成功“出海”。

即使在疫情因素影响下的2020年，国内企业的也没有止步。例如在2020年，百奥泰、复宏汉霖、信达生物都有将旗下的生物类似药的商业化权利进行了海外授权，这些相继成功“出海”药企们除了抢占海外市场之外，也在一定程度上正在为新的中国制药正名，从而让中国的新药由“中国新”走向“全球新”。

百济神州借船出海

根据百济神州与诺华达成协议，诺华将在北美、日本、欧盟及其他六个欧洲国家共同开发和商业化替雷利珠单抗，而百济神州将获得6.5亿美元预付款并有资格获得至多15.5亿美元的潜在注册和销售里程碑付款，以及产品销售特许使用费。

22亿美元的总交易金额和6.5亿美元的预付款都打破了以往记录，成为目前国内最大的单品种药物授权交易，也是迄今为止首付金额最高的中国新药授权合作项目。

诺华为什么要给百济神州的PD-1产品砸下重金？首先需要注意的是，PD-1抗体作为免疫疗法的“基石”是当下泛肿瘤治疗的基础，也因此成为各家大型制药企业的兵家必争之地。

2014年9月和2月，默沙东的Keytruda（K药）和BMS（百时美施贵宝）的Opdivo（O药）分别获美国FDA批准上市，上市后迅速放量，年销售额近百亿美元。

而罗氏—基因泰克、默克/辉瑞、阿斯利康三家巨头的PD-L1药物：T药、I药、B药，紧随其后也在2016年、2017年获批上市。IQVIA数据显示，2019年抗PD-1抗体全球销售额约为188.09亿美元。

对手们已领先一步，诺华的PD-1却遭遇难产。2020年8月，诺华宣布其在研PD-1抑制剂spartalizumab（PDR001，斯巴达珠单抗），在联合BRAF抑制剂Tafinlar（达拉非尼）和MEK抑制剂Mekinist（曲美替尼）一线治疗无法切除或转移性的突变阳性黑色素瘤的3期临床研究中未达主要终点，宣告失败。

天津一家药企研发人员刘俊（化名）也对健康界表示，在几家跨国药企中只有诺华的PD-1进展不佳，需要在外界寻找成熟的PD-1药物补充管线，这次和百济神州的合作正好弥补了各自的短板。

除了有利于诺华补足在PD-1领域的短板之外，这次跟诺华合作对百济神州来说除了在资金方面提供了助力，更重要的是意义是在联合疗法的开拓上。

刘俊对健康界表示，PD-1/L1覆盖很多肿瘤适应症，但单独使用效果有限，加上化疗和靶向药会进一步提高治疗效果，比如奥西替尼和K药联用治疗非小细胞癌，索拉菲尼与K药联用治疗肝癌，都是非常经典的联用搭配。

百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨在1月21日接受健康界采访中表示：“作为全球顶尖的制药企业之一，诺华有很多管线产品，百济神州也有很多管线产品，大家可以想象，以后百济神州的替雷利珠单抗会在全球开展各种联合疗法，我相信是走在比较前面的，这是个非常开放的平台。”

根据官方数据显示，在肿瘤生物产品方面，诺华大力推进多种抗癌产品参与的联合疗法，现阶段在研实验近30余种。

License out或成未来主流

本次百济神州与诺华的合作是中国药企品种出海（License out）的又一例证。所谓License即授权合作，是制药领域非常流行的一种产品引入方式，分为License in和License out两类,前者是引入方付费向授权方购买许可，后者是授权方收费向引入方授予许可。

相较于热门的License in而言，License out则稍显冷寂。原因在于License out要求中国的研发标的得到国际巨头企业的认可,难度要更大。

刘俊告诉健康界，中国药企旗下的产品想授权给海外巨头公司,，件必须要满足以下几点：一是团队具有国际视野,能够无障碍国际合作,甚至在国外具有一定知名度;二是产品具有国际级的原创性,以至于巨头公司认为授权引入比独立开发更具吸引力;最后是市场空间足够大,对引入方自身的产品线来讲具有足够的影响力。

尽管难度较大，但也不代表其没有蓬勃的向上力。刘俊表示，License out是目前国产创新药出海是最高效的方式，跨国药企有很好的商业化团队和渠道，中国的生物科技企业应该学会利用这一优势。

其实国内早已经意识到了这点。健康界梳理注意到，国内创新药对外授权最早发生在2007年，微芯生物以2800万美元的价格，将其在研产品西达本胺授权给美国HUYA公司。

而后至2017年6月，中国正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），国内创新药“出海”迎来广阔机遇，并在2018年实现业内广泛认为的License out大爆发。据不完全统计，当年国内创新药对外授权即达9起，名单上不乏恒瑞医药、天士力、复宏汉霖、天境生物等创新研发实力强劲的企业。

在刚刚过去的2020年，即使在疫情等因素的影响之下，国产创新药license out的速度也依旧没有止步。

2020年8月，信达生物宣布向礼来制药授权达伯舒（信迪利单抗）在中国以外地区的独家许可，礼来计划将达伯舒推向北美、欧洲及其他地区。

根据协议，信达生物将获得累计超过10亿美元的款项，包括2亿美元的首付款和高达8.25亿美元的开发和销售里程碑付款。另外，信达生物还将收到两位数比例的净销售额提成。

2020年9月，基石药业授权辉瑞PD-L1抗体舒格利单抗（CS1001）在中国大陆地区的独家商业化权利，基石药业获得辉瑞的2亿美元股权投资，以及最高2.8亿美元的里程碑付款及额外的分级特许权使用费。

2020年10月，基石药业再次独家授权EQRx在大中华区以外地区开发和商业化舒格利单抗及PD-1抗体CS1003，基石药业获得1.5亿美元的首付款，及最高可达11.5亿美元的里程碑付款以及额外的分级特许权使用费。

海外市场不等于欧美

面对越来越多的本土创新药“出海”，中国科学院院士陈凯先曾经感触：“中国新药已经不仅仅是服务于我国患者，而且是瞄准国际，采用‘国内自主研发’和‘全球同步开发’两条路并行的模式，我国的医药创新能力有了非常快速的提升，实现与国际接轨。”

值得一提的是，陈凯先所言的国际市场并不仅仅指欧美，还包括“一带一路”沿线国家中的很多的发展中或者欠发达国家，此前这些国家皆是被很多创新药企遗忘的角落，不过这种现象也已有了改变。

2020年3月31日，复宏汉霖宣布与生物技术公司Mabxience达成独家许可协议，授予其在阿根廷、乌拉圭及巴拉圭针对注射用曲妥珠单抗HLX02在肿瘤治疗领域的开发及商业化独家权利。

HLX02是复宏汉霖的重磅品种，其与原研开展了“头对头”国际多中心（中国大陆、乌克兰、波兰和菲律宾）3期临床试验，且中欧双报。2019年6月，HLX02成为中国首个在欧盟报产并获得受理的“中国籍”生物类似药。

但是发展中国家也存在自己的问题，例如新药注册。刘俊向健康界表示，“现在有些发展中国家要注册的话，首先就是问你在美国有没有注册，美国批了没有，欧洲批了没有。只有美国、欧洲批准之后，才可以在当地进行注册。”

对于这一现象在未来是否会有所改变，刘俊表示并不乐观。他认为，就目前而言，欧美地区依旧是全球最发达的新药市场，欧洲和美国的药监机构也是极具公信力的，只能等待我国本土的企业逐步成长，国家药监局的话语权不断增强，才能逐步改变上述现象。

大浪淘沙，在创新药出海的过程中，也必将会有一批优秀的本土创新药脱颖而出，成为行业引领者。为此，健康界正在发起《2021寻找大健康产业创新榜样之创新药出海》案例征集专题，欢迎提供线索 yanrongwei@hmkx.cn