阿斯利康PD-1/CTLA-4双抗,增强对PD-1+活化T细胞CTLA-4的阻断作用

2021
01/20

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小药说药 / BiG生物创新社
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Ⅰ期临床研究数据。

与PD-1-T细胞相比,MEDI5752优先饱和PD-1+T细胞上的CTLA-4

前言

免疫检查点阻断剂(ICB)现在已成为多种肿瘤类型治疗标准的一部分。迄今为止,监管机构的批准集中在两个关键的共同抑制途径上:程序性细胞死亡受体1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)。此外,PD-1和CTLA-4联合阻断已被证明可提高总生存率,并被批准用于治疗晚期黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。

然而,尽管临床上已观察到抗CTLA-4单克隆抗体的剂量依赖性反应,但由于IRAE的存在,治疗剂量受到限制。因此,迫切需要结合PD-1单抗促进CTLA-4阻断的新方法。

MEDI5752是阿斯利康开发的一种单价双特异性人IgG1单克隆抗体(mAb),同时靶向PD-1和CTLA-4,FC经过工程化改造,降低了FC效应器功能。与PD-1-T细胞群相比,MEDI5752对活化的PD-1+T细胞的CTLA-4优先抑制。此外,MEDI5752会导致PD-1的内吞和随后的降解,并且可以优先在TME中积聚,这些新的作用机制允许有效阻断PD-1轴,同时在TME中提供增强的CTLA-4抑制作用。与PD-1和CTLA-4的单抗组合相比,表现出增强的抗肿瘤活性,这也在I期临床研究(NCT03530397)中得到了说明性的证据。

在一系列实体瘤中,TIL上CTLA-4的表达在PD-1+T细胞上富集

通过流式细胞术检测44例肿瘤患者的TIL上PD-1和CTLA-4的表达。显示PD-1/CTLA-4双阳性CD4+和CD8+T细胞可在所有肿瘤类型中发现,并且CTLA-4的表达在PD-1+T细胞上富集。

来源参考文献1

MEDI5752优先抑制PD-1+阳性细胞的CTLA-4

鉴于PD-1在双阳性T细胞上的受体密度高于CTLA-4,与仅表达CTLA-4的CHOPD-1-CTLA-4+细胞相比,MEDI5752在CHO PD-1+CTLA-4+细胞上优先靶向和饱和CTLA-4的能力得到了测试。MEDI5752使CHO PD-1+CTLA-4+(10:1)和CHO PD-1+CTLA-4+(40:1)细胞上的CTLA-4受体饱和,浓度分别比仅表达CTLA-4的CHO PD-1-CTLA-4+细胞低约40倍和500倍。这表明,MEDI5752能优先抑制PD-1+激活和非激活T细胞上的CTLA-4。

来源参考文献1

MEDI5752导致PD-1的内吞和降解

MEDI5752和亲本单克隆抗体对CHOPD-1+CTLA-4+(10:1)细胞和原代人CD4+和CD8+T细胞的内吞数据表明,MEDI5752和抗CTLA-4单抗都能快速内吞,而抗PD-1单抗则表现出有限的内吞。

来源参考文献1

在细胞结合和内吞的同时,MEDI5752诱导CHO PD-1+CTLA-4+(10:1)细胞中细胞表面PD-1的剂量和时间依赖性下调,促进6小时后90%以上的受体下调。相反,在相同条件下,亲本抗D-1单克隆抗体仅介导中度受体下调。

来源参考文献1

与单抗组合相比,MEDI5752更倾向于在双阳性细胞上靶向CTLA-4

MEDI5752使CHO PD-1+CTLA-4+(10:1)和CHO PD-1+CTLA-4+(40:1)细胞上的CTLA-4受体饱和,浓度分别比与抗PD-1与抗CTLA-4单抗合用低约10倍和250倍。


来源参考文献1

此外,与单抗组合相比,MEDI5752饱和PD-1受体的能力没有差异。另外,与抗PD-1单抗与抗CTLA-4或mvCTLA-4单抗的组合相比,MED5752的协同结合使诱导PBMC IL-2分泌增加3倍所需的MEC分别减少42.33倍和96.35倍。


来源参考文献1

另外,CTLA-4可以通过在Treg上的表达来调节T细胞的内在和外在活化,抗PD-1和CTLA-4单抗的组合可以克服Treg介导的对Teff细胞的抑制,数据显示,相比单抗的组合,MEDI5752使IFN-γ的分泌量显著增加(1.9-3.3倍)。


来源参考文献1

这些结果表明,与靶向PD-1和CTLA-4的单抗组合相比,MEDI5752可能提供增强的疗效。

MEDI5752在体内优先定位于肿瘤并抑制肿瘤生长

在携带MCA205肿瘤的小鼠中使用放射性标记分子进行的生物分布研究表明,与传统的抗CTLA-4或同种型单克隆抗体相比,MEDI5752在肿瘤中的定位水平明显更高。

来源参考文献1

此外,在该模型中显示了MEDI5752强大的剂量依赖性抗肿瘤活性,当以10 mg/kg剂量给药时,超过60%的小鼠肿瘤完全清除。与单用抗PD-1或抗CTLA-4单抗治疗相比,单剂量MEDI5752而非双亲单抗联合治疗可提高存活率。


来源参考文献1

MEDI5752在晚期实体瘤中表现出活性

MEDI5752正在进行人类晚期实体瘤研究(NCT03530397),首次评估显示有2个部分缓解,其中一名为61岁的胃腺癌患者既往五次化疗均失败,肿瘤缩小了60%;一名51岁的透明细胞癌患者,肿瘤缩小了68%。两种药物在80周和24周时均无进展,毒性可控。

来源参考文献1

小结

利用双特异性抗体分子调控CTLA-4的抑制作用,有利于阻断PD-1+T细胞,为将CTLA-4阻断作用定向于抗原特异性T细胞提供了一种可行的方法。

这种方法可能有助于增强CTLA-4的阻断作用,超越目前PD-1和CTLA-4单抗联合所能达到的效果,并且有可能改善对双检查点阻断敏感肿瘤的反应,为更多的肿瘤类型提供机会。

目前在国内方面,中山康方、康宁杰瑞、齐鲁制药、百利药业等在PD-1/CTLA-4双抗上也均有产品布局。

参考文献

1. Design and efficacy of a monovalent bispecific PD-1/CTLA-4 antibody that enhances CTLA-4 blockade on PD-1+ activated T cells. Cancer Discov. 2021 Jan 8;CD-20-1445.

本文转载自公众号BiG生物创新社,作者小药说药

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关键词:
PD-1,CTLA-4,双抗

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