顶级期刊结论自相矛盾？论降压药物RAAS拮抗剂与新冠之间的“相爱相杀”史

由病原体SARS‐CoV‐2引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19），早已遍及全球。高血压是人类健康的"无形杀手"，是日常生活中最为常见的慢性疾病。原发性高血压病是一种需要不断甚至终身治疗的慢性疾病，可谓是一场“持久战”。

图1: 时至今日，新冠仍在肆虐（来源：图虫创意）

目前的研究已经确认，高血压是重症COVID-19的独立危险因素¹。与无高血压病史的患者相比，患有高血压的COVID-19患者更容易出现严重的肺炎或器官损害。此外，这些患者还表现出更加强烈的炎症反应，并且与更高的死亡率有关²。

有学者认为，这与高血压患者常使用的降压药物肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）拮抗剂有关。SARS-CoV-2感染人体细胞时，需通过刺突蛋白与肺泡上皮细胞表面的血管紧张素转换酶（ACE）2受体结合，从而释放病毒RNA。而ACE2受体正是RAAS拮抗剂的作用靶点之一。

RAAS拮抗剂与COVID-19的相关假设

在COVID-19患者中，围绕是否使用RAAS拮抗剂（ACEI/ARBs）治疗仍然存在不确定性。一些假设认为，使用ACEI / ARB可能会增加病毒的传播，这是由于RAAS拮抗剂（ACEI/ARBs）使用可增加ACE2受体的表达，将帮助SARS-CoV-2病毒结合和侵入；而另一些假设认为，RAAS拮抗剂可能具有保护作用，因为ACEI/ARBs也通过减少血管紧张素2生成，从而减轻肺部炎症和纤维化，进而减轻肺损伤。

图2: RAAS系统全貌和ACE和ACE2的作用途径

目前有关RASS拮抗剂与COVID-19患者的相关研究，多存在相互矛盾的现象。多个回顾性研究表明，在COVID-19感染之前使用ACEIs/ARB可以降低COVID-19的严重程度，并与更好的预后相关，尤其是对高血压和COVID-19患者³。然而，其他研究表明，ACEIs/ARBs的使用与COVID-19患者的严重程度和死亡率没有显著相关性⁴。因此RAAS拮抗剂对COVID-19患者临床预后的影响尚不清楚，仍需大型临床前瞻性试验验证。

然而，2021年已致，RAAS拮抗剂对COVID-19患者相关临床症状、预后的大型临床研究已然发布，但是各大顶级期刊结论自相矛盾，让不少人充满困惑，这究竟是怎么回事？

BRACE CORONA——验证RASS拮抗剂与COVID-19患者预后之间的相关性

在ESC 2020大会上，来自巴西的学者公布了一项大型、Ⅳ期、多中心的临床随机试验结果，首次使用随机试验验证了验证RASS拮抗剂与COVID-19患者预后之间的相关性。该试验的主要流程设计已在2020年8月发布在JAHA杂志上⁵。

图3: Continuing versus suspending angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: Impact on adverse outcomes in hospitalized patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)--The BRACE CORONA Trial

BRACE CORONA研究，在巴西34个医院的所有COVID-19患者的登记册中，随机抽取前600名符合条件的患者，约入选了659名接受ACEI/ARB治疗且确诊为COVID-19的患者，这些患者中超过90％被诊断为高血压，而不到10％的患者被诊断为心力衰竭。入选患者按1:1随机分为继续ACEI/ARB治疗组及暂停ACEI/ARB治疗30天组。

结果表明，暂停使用ACEI/ARB组患者平均存活时间为21.9天，中位存活时间为25天；继续ACEI/ARB治疗组患者平均存活时间为22.9天，中位存活时间为25天，差异均无统计学意义。暂停组和继续组之间的平均存活天数比率为0.95（95%CI 0.90-1.01，p=0.09）。两组之间的平均差异为-1.1天（95％CI 2.33-0.17）。

图4: 主要研究终点

暂停使用ACEI/ARB组患者出院30天时存活率为91.8%；继续ACEI/ARB治疗组患者出院30天时存活率为95.0%，继续和停用ACE抑制剂/ ARB的患者的30天死亡率相似（2.8％ vs. 2.7％，HR 0.97），差异无统计学意义。

图5: 30天临时结局

BRACE CORONA是一项针对COVID-19患者是否进行RASS拮抗剂住院治疗的多中心随机试验，旨在确定与继续使用这些药物相比，停药是否会增加存活天数和出院时间。这项研究的结果将有助于指导有关SARS-CoV-2感染高危患者的最佳管理的医疗决策。而在ESC大会上公布的结果而言，暂停使用ACEI/ARB治疗不会影响COVID-19患者30天时存活出院情况，且在轻至中度COVID-19的住院患者中常规暂时停用ACEI/ARB并没有发现临床获益，因此对于有ACEI/ARB适应症的患者一般应继续使用。

紧接着，又有别的研究佐证了BRACE CORONA研究的结果。

Am J Cardiovasc Drugs：RAAS拮抗剂治疗可降低COVID-19患者的死亡率

2020年9月，来自英国的学者系统回顾已发表的研究，以评估RAAS拮抗剂与COVID-19患者死亡率和疾病严重程度的关系⁶。

图6: Mortality and Disease Severity Among COVID‑19 Patients Receiving Renin‑Angiotensin System Inhibitors: A Systematic Review and Meta‑analysis

研究人员系统检索COVID-19患者使用和不使用RAAS拮抗剂的死亡率和严重程度（严重/严重疾病）相关原创研究。共有59项研究被纳入分析。汇总在暴露组和未暴露组中进行的24项研究（24项研究报告死亡率结果，16项研究报告疾病严重程度结果），采用随机效应模型来估计总体风险。

结果显示，与未使用ACEI/ARB相比，在COVID-19患者中使用ACEI/ARB与较低的死亡率（OR=0.73，95%CI 0.56-0.95，n=18749）或（HR=0.75，95%CI 0.60-0.95，n=26598）显著相关。

图7：与使用ACEI/ARB相关的汇总死亡率优势比

与未使用ACEI/ARB相比，使用ACEI/ARB与较低的发生严重/危重疾病发生率（OR=0.91，95%CI 0.75-1.10，n=7446）或（HR=0.73，95%CI 0.33-1.66，n=6325）无显著相关性（图4）。

图8：与使用ACEI/ARB相关的汇总严重/危重疾病发生率优势比

这研究认为，对于高血压或非高血压患者，无论治疗环境如何，使用RAAS拮抗剂不会增加COVID-19的死亡率或严重程度。事实上，即使有风险，有临床指征的COVID-19患者持续使用RAAS拮抗剂的获益远远超过风险。

那么，RAAS拮抗剂与COVID-19患者的相关性，到这里就盖棺定论了吗？其实，并没有。

最新研究反转：高血压患者使用RAAS拮抗剂延迟病毒清除并加剧COVID-19患者的气道过度炎症

高血压与炎症过程的激活有关。由于呼吸系统中的一种高炎症表型被描述为增强了COVID-19的严重性。近日，发表在Nature Biotechnology杂志上的一篇研究评估了SARS-CoV-2感染前高血压患者潜在的促炎症倾向是否可能导致疾病严重性的加重。

图9: Hypertension delays viral clearance and exacerbates airway hyperinflammation in patients with COVID-19

研究人员分析了32名COVID-19患者和16名未感染对照组的鼻咽共114761个细胞，两组都包括心血管病患者以及没有心血管问题的人。发现心血管病患者的免疫细胞甚至在感染新型冠状病毒之前就表现出强烈的预激活。在接触病毒后，这些患者更有可能产生增强的免疫反应，这与COVID-19的严重疾病进展有关。同时，研究结果也表明，尽管不使用血管紧张素受体阻滞剂，但使用ACE抑制剂治疗可以防止冠状病毒感染后这种增强的免疫反应。因此，ACE抑制剂可以降低高血压患者经历严重疾病进展的风险。

图10: 在Pa-COVID-19队列中，抗高血压治疗与COVID-19严重程度和病毒清除率相关

在该研究中，结合144例临床数据(n= 144)、48例气道样本的单细胞测序数据和体外实验，研究人员观察到与COVID-19重症进展相关的高血压患者存在明显的免疫细胞炎症易感性。ACEI治疗与抑制COVID -19相关的过度炎症和增加细胞内在抗病毒反应有关，而ARB治疗与增强上皮免疫细胞相互作用有关。高血压患者的巨噬细胞和中性粒细胞，特别是在ARB治疗下，表现出更高的促炎细胞因子CCL3和CCL4以及趋化因子受体CCR1的表达。

综合而言，对于患有COVID-19的患者来说，使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗高血压可能比使用血管紧张素II受体阻阻剂更有益。

RAAS是一个级联复杂的瀑布体系和拥有强大自身调节网络的庞大家系，人们对RAAS的认识十分有限。关于新冠肺炎患者ACEI/ARB是否继续使用，或许要根据临床医生自己的判断，因人而异。

参考文献：

1.    Mancia, G.;  Rea, F.;  Ludergnani, M.;  Apolone, G.; Corrao, G., Renin–angiotensin–aldosterone system blockers and the risk of COVID-19. New England Journal of Medicine 2020, 382 (25), 2431-2440.

2.    Gao, C.;  Cai, Y.;  Zhang, K.;  Zhou, L.;  Zhang, Y.;  Zhang, X.;  Li, Q.;  Li, W.;  Yang, S.;  Zhao, X.;  Zhao, Y.;  Wang, H.;  Liu, Y.;  Yin, Z.;  Zhang, R.;  Wang, R.;  Yang, M.;  Hui, C.;  Wijns, W.;  McEvoy, J. W.;  Soliman, O.;  Onuma, Y.;  Serruys, P. W.;  Tao, L.; Li, F., Association of hypertension and antihypertensive treatment with COVID-19 mortality: a retrospective observational study. European Heart Journal 2020, 41 (22), 2058-2066.

3.    Zhang, P.;  Zhu, L.;  Cai, J.;  Lei, F.;  Qin, J. J.;  Xie, J.;  Liu, Y. M.;  Zhao, Y. C.;  Huang, X.;  Lin, L.;  Xia, M.;  Chen, M. M.;  Cheng, X.;  Zhang, X.;  Guo, D.;  Peng, Y.;  Ji, Y. X.;  Chen, J.;  She, Z. G.;  Wang, Y.;  Xu, Q.;  Tan, R.;  Wang, H.;  Lin, J.;  Luo, P.;  Fu, S.;  Cai, H.;  Ye, P.;  Xiao, B.;  Mao, W.;  Liu, L.;  Yan, Y.;  Liu, M.;  Chen, M.;  Zhang, X. J.;  Wang, X.;  Touyz, R. M.;  Xia, J.;  Zhang, B. H.;  Huang, X.;  Yuan, Y.;  Loomba, R.;  Liu, P. P.; Li, H., Association of Inpatient Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19. Circ Res 2020, 126 (12), 1671-1681.

4.    Yang, G.;  Tan, Z.;  Zhou, L.;  Yang, M.;  Peng, L.;  Liu, J.;  Cai, J.;  Yang, R.;  Han, J.;  Huang, Y.; He, S., Angiotensin II Receptor Blockers and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Usage is Associated with Improved Inflammatory Status and Clinical Outcomes in COVID-19 Patients With Hypertension. medRxiv 2020, 2020.03.31.20038935.

5.    Lopes, R. D.;  Macedo, A. V. S.;  de Barros e Silva, P. G. M.;  Moll-Bernardes, R. J.;  Feldman, A.;  D'Andréa Saba Arruda, G.;  de Souza, A. S.;  de Albuquerque, D. C.;  Mazza, L.;  Santos, M. F.;  Salvador, N. Z.;  Gibson, C. M.;  Granger, C. B.;  Alexander, J. H.; de Souza, O. F., Continuing versus suspending angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: Impact on adverse outcomes in hospitalized patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)--The BRACE CORONA Trial. American Heart Journal 2020, 226, 49-59.

6.    Hasan, S. S.;  Kow, C. S.;  Hadi, M. A.;  Zaidi, S. T. R.; Merchant, H. A., Mortality and Disease Severity Among COVID-19 Patients Receiving Renin-Angiotensin System Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. American Journal of Cardiovascular Drugs 2020, 20 (6), 571-590.