盘点!靶向细胞凋亡的药物开发

2021
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医药局中人 /  BiG生物创新社
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靶向细胞凋亡的药物开发有几何?带您解密

Robert Horvitz因为在线虫发现程序性细胞死亡(凋亡)而获得了2002年诺贝尔生理和医学奖。现在凋亡的多条信号通路及分子调控,肿瘤细胞凋亡机制都有了非常大的进展,靶向凋亡的药物开发也已有多家企业布局。

凋亡信号通路(文献2)

内部线粒体凋亡通路

当细胞受到内部凋亡(基因活化、DNA 损伤、细胞缺氧、细胞生长因子缺失等)刺激时,可激活细胞内部线粒体凋亡途径。Bcl-2超家族(包含促凋亡分子和抗凋亡分子)是最主要的调控分子。

正常情况下,Bcl-2家族促凋亡分子和抑制凋亡分子形成异二聚体,在受到凋亡信号刺激后,二者解离,促凋亡分子在线粒体膜形成外膜通透化(mitochondrialouter membrane permeability,MOMP),细胞色素 C 向胞质的释放,激活Caspase9,最终激活Caspase3,细胞发生凋亡。

ATP依赖的细胞色素C和APAF-1结合,形成多聚体凋亡小体(Apoptosome)。Pro-Caspase9结合在凋亡小体上,被剪切成活性形式,进而去激活Caspase3。

IAP家庭成员(包括XIAP)负调控caspase激活,可被SMAC灭活。抗凋亡Bcl-2蛋白抑制促凋亡Bcl-2蛋白,BH3-only的蛋白可以抑制MCL-1。

在内部凋亡途径中,线粒体的通过性(mitochondrial permeabilization)是最核心的点,甚至无论Caspase的活性如何。

受体酪氨酸激酶(RTKs)下游信号通路促进细胞增殖,通过Bcl-2蛋白的磷酸化,负调控内部凋亡通路。

02

外在死亡受体通路

死亡受体结合配体,信号通路激活,招募FADD和caspase8和/或caspase10形成死亡诱导信号复合体(death inducing signalingcomplex,DISC)。激活的caspase8或10,导致效应caspase的激活和凋亡。一些细胞,BID裂解导致线粒体释放细胞色素C和凋亡。

FLIP与caspase8结合并阻止其激活。

03

其他途径

◆ 免疫细胞产生颗粒酶,即丝氨酸蛋白酶诱导靶细胞凋亡。

◆ 穿孔素在靶细胞形成孔,介导颗粒酶诱导的细胞死亡。

◆ 针对内皮细胞的药物可以剥夺肿瘤细胞的营养,导致细胞死亡。

◆ 除TP53外,DNA损伤反应和细胞应激反应途径最终激活促凋亡基因。

◆ 铁死亡是由胞浆和脂质铁依赖的活性氧(ROS)积累引起的一种独特的凋亡形式。

凋亡相关靶点药物开发

  靶向凋亡药物开发概览(文献2)

靶向内部信号通路

ABT-737(GlaxoSmithKline)

选择性地结合在Bcl-2、Bcl-XL和BCL-w和促凋亡的BH-3only蛋白相互作用的疏水口袋, 抑制抗凋亡蛋白的作用,促进细胞凋亡。

临床研究:NCT00902018:Eltrombopag and theBcl-extra-large (xL) Pathway in Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP),Phase2

Venetoclax/维奈克拉片/唯可来(AbbVie)

选择性Bcl-2抑制剂,用于急性髓性白血病,慢性淋巴细胞白血病,小淋巴细胞性淋巴瘤。国内已经上市(国药准字HJ20200055)。

Navitoclax(AbbVie)

第二代Bcl-2抑制剂,难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在I期试验1中的PR为34.6%,和利妥昔联用 ORR为70%(利妥昔单用为35%,p=0.003),副作用会引起3-4级血小板减少。和MEK抑制剂及TKI联用的临床试验,仍然在进行中。

APG-1252(亚盛医药)

APG-1252为亚盛医药自主研发的新型高效小分子药物,选择性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白,修复细胞凋亡。目前正在美国和澳大利亚进行针对晚期癌症患者的临床I期剂量爬坡试验,在美国进行针对联合紫杉醇治疗复发难治SCLC患者的Ib/II期试验,并在中国进行针对SCLC患者的单药临床I期剂量爬坡试验。目前的临床数据表明APG-1252在SCLC及其他晚期实体瘤患者中具有良好的安全性,并初步显示疗效。

APG-1252获得美国FDA授予的孤儿药资格认定,适应症为SCLC。

APG-2575(亚盛医药)

新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂,通过选择性抑制Bcl-2蛋白,来恢复细胞凋亡,从而杀死肿瘤,拟用于治疗多种血液恶性肿瘤。APG-2575是全球层面继VENCLEXTA®(venetoclax)之后罕有的进入临床开发阶段的Bcl-2选择性抑制剂,也是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂。

APG-2575已有两个适应症相继获得美国FDA授予的孤儿药资格认定,分别为华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病。

亚盛医药官网

ABBV-155(AbbVie)

选择性Bcl-XL抑制剂,目前在开展晚期实体瘤1期临床。

NCT03595059:A Study With ABBV-155 Alone andin Combination With Taxane Therapy in Adults With Relapsed and/or RefractorySolid Tumor

AMG176(Amgen)

MCL1抑制剂,目前开展多发性骨髓瘤和急性髓系白血病1期临床。

NCT02675452:AMG 176 First in HumanTrial in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma and Subjects With Relapsed or Refractory Acute MyeloidLeukemia

MIK665(Novartis)

MCL1抑制剂,目前开展多发性骨髓瘤和淋巴瘤1期临床。

NCT02992483:Phase I Study of MIK665, a Mcl-1 Inhibitor, in Patients WithRefractory or Relapsed Lymphoma or Multiple Myeloma

AZD5991(AstraZeneca)

MCL1抑制剂,目前开展血液恶性肿瘤1期临床

NCT03218683:Study of AZD5991 in Relapsed or Refractory HaematologicMalignancies.

LCL161(Novartis )

SMACmimetic,多个临床在开展,涵盖乳腺癌,CRC, NSCLC,SCLC,等。

NCT02890069:A Study of PDR001 in Combination WithLCL161, Everolimus or Panobinostat,Phase1

NCT03111992:Study of Single Agent CJM112, andPDR001 in Combination With LCL161 or CJM112 in Patients With Multiple Myeloma,phase1

NCT01955434:SMAC Mimetic LCL161 Alone or WithCyclophosphamide in Treating Patients With Relapsed or Refractory MultipleMyeloma

APG-1387(亚盛医药)

APG-1387是亚盛医药自主设计开发的、具有全球知识产权的新一代凋亡蛋白抑制因子(IAP)高效特异性抑制剂,主要通过模拟内源性SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。

已在中国和澳大利亚完成针对实体瘤的临床I期剂量爬坡试验,正在美国开展与帕博利珠单抗联合治疗的Ib/II期临床试验。20年2月在中国获批启动与紫杉醇和吉西他滨联用治疗晚期胰腺癌的Ib/II期临床试验。同时正在中国进行治疗慢性乙型肝炎的临床研究,APG-1387联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的II期临床研究于6月完成首例患者给药。

02

靶向外部信号通路及其他途径

GEN1029(Genmab)

HexaBody®-DR5/DR5激动剂,两个非竞争HexaBody ®分子的混合物,它们针对DR5上的两个不同的表位。

NCT03576131:GEN1029 (HexaBody®-DR5/DR5) Safety Trial in Patients With MalignantSolid Tumors,Phase1/2

ABBV-621(AbbVie)

ABBV-621是正在开发的第二代TRAIL受体激动剂,用于治疗实体肿瘤和血液肿瘤。

NCT03082209:A Study of the Safety andTolerability of ABBV-621 in Participants With Previously-Treated Solid Tumorsand Hematologic Malignancies,phase1

NCT04570631:Multiple Myeloma,Phase 1

IdasanutlinRG7388(Roche)

是一种有效,选择性的 MDM2 拮抗剂,能够抑制 p53-MDM2 的结合。多个临床在开展涉及AML , MM, 乳腺癌, NHL。

AMG-232/ KRT-232

AMG 232 是一种有效,选择性,可口服的 p53-MDM2 相互作用抑制剂,IC50 值为 0.6 nM,与MDM2 结合的 Kd 为 0.045 nM。多个临床开展涉及AML , sarcoma, MM。

Siremadlin(Novartis )

MDM2 拮抗剂,目前在开展一项临床研究NCT04097821:Platform Study of Novel Ruxolitinib Combinations in MyelofibrosisPatients (ADORE)

APG-115(亚盛医药)

APG-115是亚盛医药自主研发的一种口服生物可利用的、高选择性的小分子MDM2抑制剂。APG-115对MDM2具有高度结合亲和力,通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。

目前APG-115已在美国启动单药临床I期、联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤/转移性黑色素瘤的临床Ib/II试验、单药或联合化疗治疗唾液腺癌的I/II期等三项临床研究;作为首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂,APG-115在中国也获批开展包括单药I期研究、单药或联合治疗AML/MDS的Ib期研究、联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期脂肪肉瘤或其他晚期实体瘤的Ib/II 期研究等临床试验。

APG-115获得美国FDA授予的两项孤儿药资格认定,适应症分别为胃癌、急性髓系白血病。

Milademetan(DaiichiSankyo )

MDM2 拮抗剂,多个临床在开展,涉及AML , NHL及晚期实体瘤

BI 907828(BoehringerIngelheim)

MDM2 拮抗剂,两个临床在开展。

NCT03449381:This Study Aims to Find the Best Doseof BI 907828 in Patients With Different Types of Advanced Cancer (Solid Tumors),Phase 1

NCT03964233:A Study in Patients With DifferentTypes of Advanced Cancer (Solid Tumors) to Test Different Doses of BI 907828 inCombination With BI 754091 and 754111,Phase 1

ALRN-6924(AileronTherapeutics)

细胞渗透肽,旨在破坏p53与MDM2和MDMX之间的相互作用,用于p53突变肿瘤。

NCT03725436:ALRN-6924 and Paclitaxel in TreatingPatients With Advanced, Metastatic, or Unresectable Solid Tumors,phase1

APR-246(ApreaTherapeutics)

恢复突变型p53野生型活性,多个临床开展,涉及AML , 卵巢癌,食管癌,黑色素瘤等。

NCT04214860:APR-246 in Combination With Venetoclaxand Azacitidine in TP53-Mutant Myeloid Malignancies,phase1

ONC201(Oncoceutics)

是一种高效的抗癌分子,美国滨州州立大学(PennState University)和滨州赫尔歇医疗中心(Penn StateHershey MedicalCenter)的研究人员,通过筛选NCI的免费分子库得到,转让给Oncoceutics公司。目前正在由Oncoceutics公司对该分子在多个肿瘤中开展I/II期临床实验。国内华润三九获得大中华区权益。

结语

肿瘤通过各种途径对凋亡产生抑制,使自己得以存活。因而靶向凋亡通路是一个非常重要的抗肿瘤药物开发途径。有众多的小分子药物在临床的不同阶段,艾伯的Venetoclax(维奈克拉片/唯可来)国内也已上市。国内亚盛医药在靶向凋亡通路走在前列,多个药物开展临床研究。

参考文献

1. Ellis, H. M. & Horvitz, H. R. Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans.Cell 44, 817–829 (1986).

2. Benedito A. Carneiro and Wafik S. El- Deiry,Targeting apoptosis in cancer therapy,Nature Reviews | Clinical Oncology,https://doi.org/10.1038/s41571-020-0341- y

本文转载自BiG生物创新社



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关键词:
凋亡,NCT,临床,细胞,抑制剂

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