人人都能学懂CAR-T(五)——“异体来源”CAR-T细胞究竟是何方神圣?

2021
01/15

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林怡婷 / 健康界
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第五代CAR-T研究已如火如荼的展开,“现货型”概念应运而生,在未来,CAR-T细胞能否如同商品一样供人选购?

我们已经介绍应用于血液系统肿瘤及各种实体瘤的CAR-T细胞,可以说,自体来源的CAR-T细胞已经在不同肿瘤类型中获得了空前的成果,然而,需要“个体化定制”的自体CAR-T细胞仍存在一些不可避免的问题。

CAR-T细胞制备,通常情况下都遵循相似的流程。首先,从病人体内分离出非特异性的T细胞,在体外使用慢病毒转染技术,人工给予可特异性识别肿瘤抗原的CAR受体,随即再回输回病人体内,通常这一过程需要2-5周的时间,并且成功率有限。而高度难治性淋巴瘤患者,在等待CAR-T细胞的时间中,随时有可能出现疾病进展。此外,多数病人在接受CAR-T细胞治疗前都需使用放疗或者化疗进行淋巴耗竭预处理,因此,患者体内或许本身就不存在有功能的T细胞,这可能导致自体CAR-T细胞的生产效率低下[1]。

由于自体来源的CAR-T细胞制备耗时且造价昂贵,制备失败的状况频发,因此,“现货型”CAR-T细胞由此而生。

 “现货型”CAR-T细胞的来源与组成

FDA批准的首个CAR-T细胞产品Tisagenlecleucel,来自诺华公司,被许可用于治疗儿童和年轻成人的B急性淋巴细胞白血病,每位患者的治疗价格为475,000美元。Kite/ Gilead公司的抗CD19 CAR-T细胞产品Axicabtagene ciloleucel,主要用于弥漫性大B细胞淋巴瘤,每位患者的治疗价格为373000美元。而其他类型的CAR-T细胞造价也在35-50万美元之间,该费用仅用于T细胞生产,不包括的其他方面(如患者护理),由于患者经常需要接受重症监护,因此其他方面的费用可能也十分昂贵[2]。

由此可见,自体来源的CAR-T细胞是“顶级奢侈品”,价格不亚于一辆豪华跑车,并不是普通老百姓可以享用的。如果CAR-T细胞不再需要“现配现用”以及个体化定制,那么它的治疗成本降大大降低,可进一步惠及恶性肿瘤患者,因此,有学者开始提出同种异体来源的CAR-T细胞。

“现货型”CAR-T细胞是使用同种异体来源的T细胞制备而成的CAR-T细胞,又被称为“现货”(off-the-shelf)和通用型。通常情况下,是从健康的捐赠者体内收集T细胞或直接使用干细胞来源的T细胞,进行HLA配型后,将已设计成功的CAR(如CD19 CAR)装载至该T细胞表面。通用CAR-T细胞疗法的使用可能提供简化工程细胞制造,甚至可允许创建“现货”产品,促进更快速和更便宜的治疗。实现“现货”概念的CAR-T细胞,理论上可以如同“药品”一般,随时可供使用,无需等待。


图1: “现货型”CAR-T细胞的主要模式图,与自体CAR-T细胞制备流程不同的是,需要提前敲除HLA分子[3]

图2: “现货型”CAR-T细胞的制备流程[4]

因其具有明显的优势,“现货”CAR-T细胞被称为第五代CAR-T细胞疗法,国内外多家企业对其进行了布局。

但同时,“现货”CAR-T也有较高的技术壁垒,对安全性的要求更高。因此,目前国内外进入临床开发阶段的“现货”CAR-T产品较少,下表罗列了进入临床试验阶段的“现货型”CAR-T细胞,其靶点和适应症依旧集中在CD19、BCMA和血液系统肿瘤。

表1: 进入临床试验阶段的“现货型”CAR-T细胞[2]

“现货型”CAR-T细胞面临的挑战

理想很丰满,现实很骨感。“现货型”CAR-T细胞疗法想要进行人体治疗的话,面临2个巨大的问题:

问题一,移植排斥。许多器官移植最终失败的原因,就是因为移植之后器官和人体产生了相互排斥,从而导致最终的移植失败,而“现货型”CAR-T细胞由于是异体来源的细胞,则同样也会面对对应的情况,一旦出现排斥,“现货型”CAR-T细胞就有可能被自身的免疫细胞清除,也就无法发挥其疗效。

问题二,异体来源的CAR-T细胞可能无法和自体CAR-T细胞保持同样的持久性,达到同样的扩增效果。CAR-T细胞仅有在人体内大量的扩增之后才可以达到很好的杀灭作用,而目前我们尚不明确宿主自身的因素对于细胞扩增的影响,因此“现货型”CAR-T细胞是否可以有同样的增殖效果,尚未可知。

表2: 自体来源和“现货型”CAR-T细胞的比较[4]

移植物抗宿主病和持久性的解决方案

上述中,“现货型”CAR-T细胞存在两大问题:移植排斥(graft-versus-host disease, GVHD)和持久性(即免疫系统迅速清除异体细胞)。

 1、移植排斥(GVHD)解决方案

采用同种异体CAR-T细胞可能导致危及生命的移植排斥。然而,我们通过HLA配型选择供体,这可能是降低最终细胞产物异质性的关键因素。当使用同种“现货型”CAR-T细胞方法治疗时,需要对供体特异性抗HLA抗体(donor-specific anti-HLA anti-bodies, DSAs)进行评估。

使用UCB衍生的CAR-T细胞移植可以降低GVHD的发病率和严重程度。降低风险的一个理论上的解决方案,是选择具有罕见人类白细胞抗原等位基因或不同于受体种族的供体,或者通过基因编辑消除供体细胞上的人类白细胞抗原分子。

目前,已经开发了几种降低GVHD风险的方案:如在干细胞来源的同种异体T细胞,使用病毒特异性记忆T细胞,使用非αβ T细胞,以及在αβ T细胞中修饰致使T细胞原有的TCR缺失。

2、持久性解决方案

采用同种异体的T细胞,可能会被宿主的免疫系统迅速清除,从而限制其发挥抗肿瘤活性。

增加持久性可通过基因编辑“现货型”CAR-T细胞,给予更多的共刺激信号,延长淋巴细胞的持续时间,而不影响CAR-T细胞活性。或可通过多个疗程的“现货型”CAR-T细胞给药以巩固治疗,维持足够数量的CAR-T细胞,持续杀伤肿瘤细胞。此外,删除同种异体CAR-T细胞的HLA I类分子,可减少免疫排异,也能提高其免疫活性的持久度。

图3: 解决现货型CAR-T细胞持久性的两种方案[4]

简而言之,细胞疗法已经改变了某些血液系统恶性肿瘤的治疗模式,且仍然是有望攻克癌症的疗法之一。“现货型”CAR-T细胞的开发可以很方便的用于患者治疗、可以降低成本,这将大大增加疗法的可及性。

参考文献:

1.     Fraietta, J.A., et al., Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nature Medicine, 2018. 24(5): p. 563-571.

2.     Graham, C., et al., Allogeneic CAR-T Cells: More than Ease of Access? Cells, 2018. 7(10).

3.     Qasim, W., Allogeneic CAR T cell therapies for leukemia. American Journal of Hematology, 2019. 94(S1): p. S50-S54.

4.     Depil, S., et al., 'Off-the-shelf' allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov, 2020. 19(3): p. 185-199.


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关键词:
CAR-T细胞,现货型,临床试验

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