【Nature子刊】新型人源化小鼠模型揭示 肥大细胞在免疫疗法中的关键作用

导言：肥大细胞（mast cell）是一种免疫细胞，广泛分布于皮肤及内脏粘膜下的微血管周围。分泌多种细胞因子，参与免疫调节（TB细胞，APC细胞活化）。近日，有一项新的研究发现，肥大细胞在肿瘤免疫治疗中起着关键作用。

由于直接利用人细胞及组织进行相关研究受到逻辑与伦理方面的限制，动物模型就成为人类生物学研究的替代选择。其中，将人基因、细胞与组织通过基因修饰或移植到免疫缺陷小鼠的方式来构建的小鼠模型即为人源化小鼠模型。人源化小鼠模型已经成为研究人类疾病的重要临床前动物实验模型。

近日，来自美国费城威斯达研究所(The Wistar Institute)的科学家创建了一种先进的人源化免疫系统小鼠模型，利用该模型，研究人员深入研究了黑色素瘤对免疫检查点抑制疗法的耐药性，并揭示了肥大细胞在这一过程的核心作用。

这项研究于1月12日发表在《自然通讯》杂志，题为“Tumor-infiltrating mast cells are associated with resistance to anti-PD-1 therapy”。研究人员发现，将抗PD-1治疗与肥大细胞的小分子抑制剂联合使用可使小鼠肿瘤完全消退并延长其存活时间。

 免疫检查点抑制剂彻底改变了晚期黑素瘤的治疗选择。但是，只有一小部分患者对此疗法有反应，并且很多患者都由于体内出现抗药性病变而复发。

该研究的第一作者兼通讯作者，威斯达研究所黑素瘤研究中心成员Rajasekharan Somasundaram博士表示：“为了更好地理解为什么某些癌症患者对免疫检查点疗法不产生反应或变得不耐受，我们需要更多的临床前模型来模拟人类肿瘤的免疫环境。”

由于鼠类和人类免疫系统存在很大差异，因此小鼠模型无法用于研究独特的人类免疫机制。而目前，“人源化”小鼠模型被广泛用于在小鼠体内模拟人体免疫系统。

建立人源化小鼠模型

在该研究中，威斯达研究所的新型人源化小鼠模型来源于经过移植的人类干细胞和组织，它们经过了独特的工程改造，可以产生人类细胞因子组合，从而产生更具生理相关性的模型系统，以评估针对肿瘤微环境的新免疫疗法和有效疗法。

人源化小鼠模型的构建

与其他的人源化小鼠模型不同，他们的免疫重建小鼠具有约30周的稳定寿命。可以在人类肿瘤攻击小鼠后表征机体对基于免疫疗法的治疗反应。

应对肿瘤挑战

研究人员将人类转移性黑色素瘤细胞系移植到其人源化小鼠模型中，并用抗PD-1抗体进行治疗。通过研究免疫细胞对肿瘤的浸润，研究人员观察到了抗PD-1处理的肿瘤中有大量肿瘤浸润肥大细胞（tumor-infiltrating mast cells）。

抗PD-1治疗后肥大细胞增加

肥大细胞是遍布全身的免疫细胞，特别是在皮肤和粘膜中，它们是抵抗病原体的第一道防线。在接受免疫检查点疗法的黑色素瘤患者的样本中，研究小组在对免疫治疗无反应的肿瘤中发现了同样更高的肥大细胞丰度。

研究表明，与单独接受抗PD-1治疗或针对肥大细胞的小分子抑制剂治疗的小鼠相比，将两种疗法联合使用可使小鼠肿瘤完全消退并延长其存活时间。重要的是，肿瘤达到缓解的小鼠在停止治疗后四周内未显示出任何复发迹象，并激活了针对黑素瘤的记忆T细胞反应。

舒尼替尼和抗PD治疗相结合后肿瘤完全消退

总之，这项研究结果表明，肥大细胞与抗PD-1疗法的耐药性有关，并且消耗肥大细胞有利于免疫检查点治疗反应。因此，这就需要进一步研究，以开发新的免疫治疗和小分子抑制剂联合疗法，来治疗黑色素瘤患者。

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2021-01-humanized-mouse-insight-immunotherapy-resistance.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41467-020-20600-7

【3】http://www.lascn.net/Item/70258.aspx

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