NEJM:新降脂药物又来了-依维那单抗

2021
01/08

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杨中华 / 脑血管病及重症文献导读
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依维那单抗是一种抗血管紧张素原3(ANGPTL3)的全人类单克隆抗体,其机制与LDL受体无关,可有效降低 LDL胆固醇水平。

长期高水平低密度脂蛋白(LDL)胆固醇与动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加有关。在美国,约有7%的成年人患有严重高胆固醇血症,定义LDL胆固醇(未经治疗的)水平>=190mg/dL(4.91mmol/L)。在一项研究中,1386名严重高胆固醇血症患者中有1.7%存在家族性高胆固醇血症基因突变。在一项涉及1100万成年人的荟萃分析中,全世界严重高胆固醇血症患者中家族性高胆固醇血症的患病率为7.2%。

杂合子家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传疾病,通常由LDL受体基因突变引起,导致肝脏清除血液循环中的LDL胆固醇的能力下降或缺失,血浆LDL胆固醇水平升高。在一般人群中,杂合子家族性高胆固醇血症的估计患病率为0.32%,这表明313人中有1人受到影响。在上述荟萃分析中,从全球来看,动脉粥样硬化性心血管疾病、早发动脉粥样硬化性心血管疾病或严重高胆固醇血症患者中杂合子家族性高胆固醇血症的患病率分别增加10、20和23倍,因此杂合子家族性高胆固醇血症在一般人群中普遍存在。西班牙SAFEHEART登记研究的1493名杂合子家族性高胆固醇血症患者的数据显示,22.1%的患者有动脉粥样硬化性心血管疾病,平均随访3.9年中10.3%的患者发生了心血管事件。与LDL胆固醇水平低于130mg/dL(3.36mmol/L)且无家族性高胆固醇血症突变的对照组患者相比,LDL胆固醇水平>=190mg/dL且无突变患者发生冠心病的风险高出6.0倍,LDL胆固醇水平>=190mg/dL且发生突变患者发生冠心病的风险高出22.3倍,这一发现反映了长期高LDL胆固醇水平的有害影响。家族性高胆固醇血症突变使早发(≤55岁)心肌梗死的几率增加了3.8倍。

2019年欧洲心脏病学会(ESC)-欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)临床指南建议,非常高、高、和中等动脉粥样硬化心血管病风险患者的目标 LDL 胆固醇水平分别应该低于55mg/dL(1.42mmol/L),低于70mg/dL(1.81mmol/L),低于100mg/dL(2.59mmol/L)。2018年美国心脏病学会(ACC)-美国心脏协会(AHA)指南建议临床医生采用>=70mg/dL的LDL胆固醇阈值,以促进非常高风险动脉粥样硬化性心血管疾病的强化降脂治疗。在一些杂合型家族性高胆固醇血症患者中,尽管使用了最大耐受剂量的他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂,这些治疗目标仍然很难实现。虽然LDL分离术(apheresis)可以进一步降低LDL胆固醇水平,但这种侵袭性方法收到了很多方面的限制,比如分离(apheresis)中心的易接受性、高昂的手术费用、给患者带来的不便、缺乏保险支持和不良事件。

血管生成素样3(Angiopoietin-like 3,ANGPTL3)通过抑制脂蛋白脂酶和内皮脂酶在调节脂质代谢中发挥着重要作用。ANGPTL3功能缺失变异的患者具有低血脂的表现,LDL胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平显著降低。此外,ANGPTL3功能缺失变异患者患冠心病的风险比普通人群低41%。在第2阶段的概念验证研究中进行的功能分析表明,依维那单抗是一种抗血管紧张素原3(ANGPTL3)的全人类单克隆抗体,其机制与LDL受体无关,可有效降低 LDL胆固醇水平。在ELIPSE HoFH 3期中,涉及65例纯合型家族性高胆固醇血症患者,接受依维那单抗治疗的患者在第24周时LDL胆固醇水平较基线水平降低47.1%,接受安慰剂治疗的患者增加了1.9%,导致组间的最小二乘平均差为-49.0个百分点(P<0.001);即使在纯合子家族性高胆固醇血症的零变体患者(<2%LDL受体活性)中,结果也相似。

在第2阶段概念验证研究和第3阶段ELIPSE-HoFH试验中,依维那单抗采用每4周静脉输注一次,每次60分钟,剂量为15mg/kg。然而,皮下注射依维那单抗对患者更为方便。2020年12月来自美国的Robert S. Rosenson等在 NEJM 上公布了他们的研究结果,评估了已经接受最大耐受剂量他汀类药物和其他降脂治疗(包括PCSK9抑制剂)的难治性高胆固醇血症患者,分别给予皮下和静脉注射依维那单抗(vs 安慰剂)的疗效和安全性。

该试验为随机、双盲、安慰剂对照、2期试验,20个国家共85家中心参与。研究者招募了患有或不患有杂合子家族性高胆固醇血症的难治性高胆固醇血症患者,LDL胆固醇水平>=70mg/dL伴动脉粥样硬化或>=100mg/dL不伴动脉粥样硬化。随机接受皮下或静脉注射依维那单抗或安慰剂。主要终点为,与安慰剂组相比16周时依维那单抗组LDL胆固醇水平与基线水平的百分比变化。

共272名患者被随机分为以下组:皮下注射依维那单抗,剂量为每周450mg(40名患者),每周300mg(43名患者),或每2周300mg(39名患者)或安慰剂(41名患者);或静脉注射依维那单抗,剂量为每4周15mg/kg(39名患者),或每4周5mg/kg(36名患者),或安慰剂(34名患者)。

在第16周时,皮下注射依维那单抗(每周450mg、每周300mg和每2周300mg)组与安慰剂组相比,LDL胆固醇水平的最小二乘平均变化(从基线)分别为−56.0、−52.9和−38.5%(所有比较P<0.001)。静脉注射依维那单抗(15mg/kg和5mg/kg)组与安慰剂组之间的差异分别为−50.5%(P<0.001)和−24.2%。各试验组治疗期间严重不良事件的发生率在3%到16%之间。

最终作者认为,在难治性高胆固醇血症患者中,使用依维那单抗可显著降低LDL胆固醇水平,最大剂量时降低50%以上。

文献出处:N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2307-2319. doi: 10.1056/NEJMoa2031049. Epub 2020 Nov 15.Evinacumab in Patients with Refractory Hypercholesterolemia

本文转载自公众号脑血管病及重症文献导读,作者杨中华

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关键词:
低密度脂蛋白,LDL,胆固醇,依维那单抗

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