2020年度盘点 | 刘巍教授：心脏介入治疗年度热点回顾

回顾2020，虽然Covid-19 席卷全球，但心脏介入治疗领域仍然涌现出一系列重磅研究，其内容涵盖抗血小板治疗、高血压器械治疗、腔内影像学等诸多领域。值此2021新年伊始，首都医科大学附属北京安贞医院刘巍教授对2020介入治疗领域年度热点研究进行了盘点。

一、冠脉PCI抗血小板治疗领域最新热点

1.ACS患者双联抗血小板治疗中应用替格瑞洛其净获益并不优于氯吡格雷 ^[1]

目前指南主要基于一项大型随机临床试验，推荐将替格瑞洛作为治疗急性冠脉综合征(ACS)患者的首选P2Y12血小板抑制剂。但替格瑞洛与氯吡格雷在临床实践中的获益和风险还是值得关注。2020年10月JAMA上发表的一篇真实世界的大样本研究中，探讨行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的ACS患者应用替格瑞洛与氯吡格雷后对发生缺血和出血事件的影响^[1]。

文章使用2个基于美国电子健康记录的数据库和1个全国性的韩国数据库，对2011年11月到2019年3月接受PCI并服用替格瑞洛或氯吡格雷的ACS患者进行了回顾性队列研究，使用倾向评分进行匹配，主要终点是12个月时的净不良临床事件(NACE)，由缺血事件(复发性心肌梗死、血运重建或缺血性中风)和出血事件(出血性中风或消化道出血)组成。

结果显示，在31290对倾向配对的患者中，替格瑞洛和氯吡格雷的1年NACE风险差异无统计学意义(15.1% vs. 14.6%；HR 1.05；P=0.06)；在全因死亡率(2.0% vs 2.1%；HR，0.97；P=.74)或缺血事件(13.5%vs 13.4%；HR，1.03；P=.32)方面也没有显著差异。但替格瑞洛组出血事件(2.1% vs 1.6%；HR，1.35；P=0.001)和呼吸困难(27.3% vs 22.6%；，HR 1.21；P<0.001)发生率显著于高于氯吡格雷组。

结论指出，在真实世界接受PCI治疗的ACS患者中，替格瑞洛与氯吡格雷相比，12个月时发生NACE的风险没有显著差异。但研究中也提到，因为不能排除未测量的混杂因素的可能性，所以需要进一步的研究来确定替格瑞洛在这种情况下是否比氯吡格雷更有效。

2.稳定性冠心病患者PCI术后普拉格雷单抗可行 ^[2]

近期发表于JACC心血管介入子刊上的ASET Pilot研究，入选了SYNTAX评分＜23分且成功植入EES支架的稳定性冠心病患者，所有患者PCI术前接受标准双抗治疗，手术当天停用阿司匹林。手术成功后立即予普拉格雷，并开始普拉格雷单抗治疗3个月。在此期间，201名入选患者中仅1名患者发生主要不良缺血（心源性死亡，自发性靶血管心梗，明确的支架内血栓）及出血（BARC 3型和5型出血）终点事件，且无支架内血栓事件发生。该研究为稳定型冠心病患者PCI术后普拉格雷单抗治疗的安全性及可行性提供证据支持。这些发现可能有助于支持较大的评估无阿司匹林的单抗策略与PCI术后传统双抗治疗的随机对照研究的开展。

3.抗血小板治疗焕发新活力，皮下给药Selatogrel发挥抗血小板强效 ^[3]

对于急性心梗患者来说，时间就是心肌。目前临床上广泛应用的口服P2Y12受体抑制剂存在延迟起效，而静脉用药坎格瑞洛则需要连续输注，因此仅作为未服用或不能服用口服P2Y12抑制剂患者的替代选择，或作为手术的桥接治疗。通过皮下注射给药的新型可逆性P2Y12抑制剂selatogrel或将为临床提供新选择。该药的II期临床研究入选47名急性心梗患者，对比8mg和16mg selatogrel的安全性及有效性^[3]。结果显示，8mg组和16mg组给药15分钟、30分钟和60分钟后应答率分别达到了75%和91%、88%和91%、75%和96%，达到了强效的血小板抑制作用，且16mg的selatogrel在给药30分钟后即可达到血浆浓度峰值。在不良反应方面，8mg组中的12名患者（50%）和16mg组中的8名患者（35%）报告了至少一次治疗中出现的不良事件，最常见的是室性心动过速，但只有两名患者出现了严重不良事件。基于这些结果，16mg的selatogrel将继续用于III期临床研究。

二、新技术

1.RDN降压效果再添证据支持 ^[4]

高血压显著增加心血管不良事件和卒中。目前，全球约1/3的成年患者在服用了多种降压药物后血压控制不佳。因此，药物治疗以外的器械治疗——肾动脉射频消融术（RDN）获得了广泛的临床关注。而关键性研究SYMPLICITY SPYRAL HTN-OFF MED阳性结果的公布再次令人们对RDN治疗满怀信心^[4]。该研究入选331名高血压患者，在经过3-4周筛选和药物洗脱后将其随机分入RDN组或假手术组，排除了降压药物及药物依从性对结果的干扰，更加突出RDN的治疗效果。在3个月随访时RDN组患者的24小时动态SBP、DBP以及诊室SBP、DBP均较假手术组有明显下降，且RDN术后患者24小时动态SBP呈“全天候”整体下降趋势，证实在不依赖降压药物的前提下，RDN能够使血压难以控制的高血压患者SBP及DBP显著水平降低，且其降压效果是稳定而持续的。

图片来源：刘巍教授供图

2.钙化病变预处理新手段——隔山打牛的Shockwave ^[5]

严重的钙化病变会阻碍支架的输送和植入并导致支架膨胀不良，进而增加支架内再狭窄和支架内血栓的发生风险。因此冠脉介入医师之间有一句广为流传的话，“天不怕地不怕，就怕冠脉有钙化”。而临床上，约1/3的冠心病患者存在严重钙化。使用Shockwave冲击波球囊处理钙化病变近年来获得了广泛关注。

Shockwave通过声波产生的局部场强对钙化病变产生非针对性打击，使钙化病变震裂，提高管壁顺应性。“Disrupt”系列研究则是Shockwave在不同部位动脉钙化病变中尝试的体现。其中于TCT2020公布的Disrupt CAD III研究则是探究了Shockwave在冠状动脉重度钙化行病变中的临床效果^[5]。该研究为一项前瞻性、多中心、单臂研究，入选了 384名冠脉原位病变存在重度钙化的患者，其结果显示Shockwave的手术成功率高达92.4%，92.2%的患者随访30天内无MACE事件发生。OCT亚组分析中67.4%的病变可以观察到多平面钙断裂，且即使OCT下无钙化断裂现象的患者血管也能达到和存在钙化锻炼患者相似的支架膨胀程度，证实了重度冠脉钙化病变使用Shockwave预处理安全有效。

图片来源：刘巍教授供图

三、腔内影像学最新进展

1.IVUS/NIRS识别高危斑块可作为预后指标

富含脂质的不稳定斑块破裂或侵蚀是急性冠脉综合征的最主要的原因。IVUS、OCT等腔内成像技术可以评价斑块性质，但在评价脂质负荷方面略显不足，IVUS/NIRS融合显像则可弥补这一不足。于TCT2020公布的PROSPECT II研究前瞻性入选罪犯病变成功PCI治疗后的急性心肌梗死患者，利用NIRS/IVUS对三根冠脉进行影像学评价，并对高危未处理斑块进行了定义：（1）maxLCBI4mm值大于75%百分位数；（2）IVUS上斑块负荷≥70%；（3）IVUS测量最小管腔面积≤4mm2。

该研究结果显示，maxLCBI4mm≥324.7的高危斑块其MACE发生率显著高于非高危斑块（患者水平：OR 2.08, 95% CI 1.18-3.69；病变水平OR 7.47, 95% CI 3.94-14.20）；同时满足maxLCBI4mm≥324.7及斑块负荷≥70%的病变发生MACE事件的风险是其他病变的11倍以上（OR 11.33, 95% CI 6.10-21.03）。

图片来源：刘巍教授供图

基于PROSPECT II研究的PROSPECT ABSORB研究则对比了BVS治疗是否相较药物治疗改善了存在无血流受损但存在斑块负荷≥65%患者的结局^[6]。从研究终点事件来看，无论是原始MLA处还是病变全程，随访25个月时BVS+GDMT组的MLA值均显著大于GDMT组（MLA：6.9±2.6 vs. 3.0±1.0，P<0.0001；病变全程：5.2±1.8 vs 2.9±0.9，P<0.0001），且两组TLF发生率相似（4.3% vs. 4.5%，P=0.96）。因此，使用BVS对无血流受限但斑块负荷重、管腔面积小且脂质含量高的病变行PCI治疗是安全的，可以增加患者随访期间的管腔面积；但BVS干预在MACE事件方面的获益未来仍需效力充足的大规模随机对照研究提供佐证^[6]。

2.OCT改变88%PCI手术决策 ^[7]

自ILUMIEN I研究公布就已经明确，OCT可以改变临床医师的决策并降低患者死亡率。目前正在进行中的 LightLab Initiative研究旨在进一步探究PCI手术过程中OCT对医师决策、手术效率及安全性的影响。LightLab Initiative研究的第一阶段评估了2,203例手术和1,016项干预措施，其结果显示OCT改变了88％的基于血管造影手术决策；在送入支架后，约31%的术者根据OCT信息对病变进行了进一步处理。OCT的应用可以更好地让术者对病变进行评价；与仅使用冠脉造影相比，OCT可以更好地告知术者应选择哪种支架尺寸，采用何种放置方案以及支架植入后是否需要进一步优化处理。后续研究则将重点着眼于证明OCT能否提高手术效率和安全性，从而为OCT的大规模临床应用提供证据。

3.OCT联合MRI进一步明确MINOCA病因

临床上一部分经历过心脏病发作的患者在接受冠脉造影检查后并没有明确的狭窄性病变，但是“没有病变”并不等于“没有心脏病”，这类患者可能存在着与血流受损无关的其它问题。于AHA2020公布的HARP-MINOCA研究以MINOCA女性患者为研究对象，通过OCT和心脏MRI检查判断是否存在亚临床斑块事件或心肌血流受损^[7]。而该研究中超过一半的患者MRI提示心肌血流受损，超过2/3的患者可以通过OCT明确“心脏病”病因，仅16%的患者OCT和MRI结果均为正常的，提示通过OCT和MRI检查明确MINOCA的潜在病因是可行的，并有可能据此指导药物二级预防治疗。

四、争议

冠脉病变支架相对于搭桥是否会增加死亡率？

2019年发表的PCI与冠状动脉旁路手术（CABG）对左主干再血管化有效性评估的“EXECL研究“5年随访结果显示，PCI与更高的全因死亡率明显相关，但就心脏死亡率而言，并未观察到两组之间的差异。刚刚发表在JAMA内科学子刊的一篇荟萃分析对PCI和CABG治疗冠心病患者的全因死亡率和心性死亡差异进行了进一步的分析^[8]。该荟萃分析纳入了包含EXCEL、NOBEL、PRECOMBAT、SYNTAX等在内的23项随机对照试验，入选了13620名患者(6829名接受PCI和6791名接受CABG)，平均随访5.3年。

结果显示，与CABG相比，PCI组全因死亡率(发病率比1.17；95%CI，1.05~1.29)、心源性死亡率(发病率比1.24；95%CI，1.05~1.45)和非心源性死亡率(发病率比1.19；95%CI，1.00~1.41)均显著高于CABG组。在亚组分析中，与裸金属支架相比，使用药物洗脱支架的PCI与更高的全因、心源性和非心源性死亡率相关。

在过去的十年中，6项冠脉血运重建的RCT都表明，与CABG相比，PCI与非心源性死亡率的增加有关。尽管原因尚不完全清楚，双联抗血小板治疗持续时间较长可能与非心脏相关死亡的风险增加有关。所以即使是非心源性死亡增加，也不能排除与PCI手术相关。左主干及其他复杂弥漫冠脉病变究竟选取何种手术方式以及相关远期死亡率增加等问题不容忽视。

总而言之，2021年的元旦钟声刚过，冠脉支架集采已经在各地悄然开始，这提醒着我们，光靠着重复技术的年代已经过去，介入治疗应该回归医疗的本质，即“介入治疗”是否能够使患者真正受益，什么样的介入治疗才能使患者实现更大受益。经过40余年的洗礼，冠脉介入已经发展到了一个前所未有的高度，很难再出现颠覆性的革新，使得临床研究的终点事件获得一个数字上的“突破“。但针对于患者个体化的精准治疗将会是未来心脏介入治疗的最大驱动力。 心衰、瓣膜性疾病、高血压等领域介入治疗的开拓，也将成为未来心脏介入最大的增长点。

参考文献：

1. You SC, Rho Y, Bikdeli B, Kim J, Siapos A, Weaver J, Londhe A, Cho J, Park J, Schuemie M et al: Association of Ticagrelor vs Clopidogrel With Net Adverse Clinical Events in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Jama 2020, 324(16):1640-1650.

2. Kogame N, Guimarães PO, Modolo R, De Martino F, Tinoco J, Ribeiro EE, Kawashima H, Ono M, Hara H, Wang R et al: Aspirin-Free Prasugrel Monotherapy Following Coronary Artery Stenting in Patients With Stable CAD: The ASET Pilot Study. JACC Cardiovascular interventions 2020, 13(19):2251-2262.

3. Sinnaeve P, Fahrni G, Schelfaut D, Spirito A, Mueller C, Frenoux JM, Hmissi A, Bernaud C, Ufer M, Moccetti T et al: Subcutaneous Selatogrel Inhibits Platelet Aggregation in Patients With Acute Myocardial Infarction. Journal of the American College of Cardiology 2020, 75(20):2588-2597.

4. Böhm M, Kario K, Kandzari DE, Mahfoud F, Weber MA, Schmieder RE, Tsioufis K, Pocock S, Konstantinidis D, Choi JW et al: Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal): a multicentre, randomised, sham-controlled trial. Lancet (London, England) 2020, 395(10234):1444-1451.

5. Hill JM, Kereiakes DJ, Shlofmitz RA, Klein AJ, Riley RF, Price MJ, Herrmann HC, Bachinsky W, Waksman R, Stone GW: Intravascular Lithotripsy for Treatment of Severely Calcified Coronary Artery Disease. Journal of the American College of Cardiology 2020, 76(22):2635-2646.

6. Stone GW, Maehara A, Ali ZA, Held C, Matsumura M, Kjøller-Hansen L, Bøtker HE, Maeng M, Engstrøm T, Wiseth R et al: Percutaneous Coronary Intervention for Vulnerable Coronary Atherosclerotic Plaque. Journal of the American College of Cardiology 2020, 76(20):2289-2301.

7. Reynolds HR, Maehara A, Kwong RY, Sedlak T, Saw J, Smilowitz NR, Mahmud E, Wei J, Marzo K, Matsumura M et al: Coronary Optical Coherence Tomography and Cardiac Magnetic Resonance Imaging to Determine Underlying Causes of MINOCA in Women. Circulation 2020.

8. Gaudino M, Hameed I, Farkouh ME, Rahouma M, Naik A, Robinson NB, Ruan Y, Demetres M, Biondi-Zoccai G, Angiolillo DJ et al: Overall and Cause-Specific Mortality in Randomized Clinical Trials Comparing Percutaneous Interventions With Coronary Bypass Surgery: A Meta-analysis. JAMA internal medicine 2020, 180(12):1638-1646.