特瑞普利单抗三线治疗胰腺腺泡细胞癌(PACC)患者获疗效突破

2021
01/07

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华西医院 曹丹 /  VIP说
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特瑞普利单抗在PD-L1阳性、高肿瘤突变负荷(TMB)的不可切除PACC患者身上取得了优异疗效。

研究背景

胰腺腺泡细胞癌(PACC)是由形态上与腺泡细胞相似的细胞组成的恶性上皮肿瘤,其发病率较低,仅占胰腺肿瘤的1%~2%。临床通常推荐PACC患者积极接受手术切除,但由于PACC缺乏前瞻性RCT证据和有效的指南共识指导,不可手术切除的PACC患者长期以来一直无法得到标准而规范的治疗。

近年来随着多学科MDT的发展,以PD-1/PD-L1抑制剂为主的免疫治疗正使越来越多的癌症患者得到获益。特瑞普利单抗是首个国产上市的抗PD-1的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体,其拥有特异化的抗原决定簇(CDR)和更高的PD-1亲和力,可有效活化细胞毒性T淋巴细胞并抑制肿瘤的生长。

目前已有关于特瑞普利单抗一线治疗转移性胰腺癌(PDAC)患者的报道,Shui等选择特瑞普利单抗+AG方案治疗一名58岁的胰腺导管腺癌肝转移患者,前2个疗程后患者转移灶出现部分缓解(PR,RECICIST 1.1标准), 4个疗程后反复CT扫描显示患者原发病灶亦出现缩小,且患者CA199水平从8015 U/ml降至553.7 U/ml。治疗期间患者未出现任何严重不良事件,证明AG + 特瑞普利单抗为转移性PDAC患者提供了一种反应良好、毒性可控的新联合治疗方法。

2020年11月四川大学华西医院曹丹教授在《Tumori Journal》上发表了一篇case report: Efficacy of chemotherapy combined with toripalimab inPD-L1-positive and high tumor mutation burden pancreatic acinar cell carcinoma:case report证实了特瑞普利单抗在PD-L1阳性、高肿瘤突变负荷(TMB)的不可切除PACC患者身上取得了优异疗效。

病例报道

该例患者68岁,在2019年4月入院后首先接受了AG方案化疗(吉西他滨 1000mg/m2,白蛋白紫杉醇125mg/m2 d1 d8,Q3W)2个疗程后患者因出现严重副作用及疾病进展而转用SOX方案化疗(奥沙利铂 150mg d1,S-1 50mg 2次/日 d1-14,Q3W)。但不幸的是,患者在经历2个疗程的SOX方案治疗后再次出现疾病进展,CT扫描显示腹膜后淋巴结转移明显扩大。

基因测序显示患者肿瘤组织为微卫星稳定(MSS)、肿瘤突变负荷(TMB)为高,并伴随FANCA缺失,免疫组化结果显示1%的肿瘤细胞表达PD-L1(图2)。考虑到患者情况有利于免疫治疗开展,2019年8月患者接受特瑞普利单抗注射(240mg d1,Q3W)+SOX方案(奥沙利铂 150mg d1,S-1 50mg 2次/日 d1-14,Q3W)的联合治疗。两个疗程后,患者胰头、双肺、腹腔和腹膜后淋巴结的肿瘤大小均有所缩小。四个疗程后,影像学结果显示患者出现PR(图1)。患者在治疗期间主要发生的不良事件为2级瘙痒(CTCAE 4.0),但患者对其耐受度良好。

遗憾的是由于新冠疫情停止治疗2月,患者于2020年3月发现疾病进展后采用姑息治疗,并于2020年6月去世。但该病例证明:特瑞普利单抗与SOX方案的联合治疗可能是PD-L1表达阳性、高TMB和FANCA缺失的PACC患者的有效选择。随着胰腺癌免疫治疗的发展,我们可期待特瑞普利单抗为更多胰腺癌患者带来福音。

图1. 患者不同时期的CT病灶图像,可见接受特瑞普利单抗+SOX联合治疗后病灶显著缩小。

图2. 患者病灶的苏木精和伊红(H&E)染色(上)和免疫组化(IHC)图像(下)。NGS结果显示患者为高TMB及FANCA缺失;IHC结果显示PD-L1表达为阳性。

作者点评

1. PACC是一种罕见肿瘤,由于目前缺少前瞻性临床试验证据,且晚期患者的治疗方案尚无标准,故化疗不敏感PACC患者的后续治疗通常是临床医生面临的棘手问题。

2. 本病例通过第二代基因测序发现患者高TMB和FANCA缺失,免疫组化结果显示PD-L1表达阳性。其中PD-L1阳性和高TMB作为免疫治疗的生物标志物提示患者可能从免疫治疗中获益;FANCA的缺失提示了患者DNA损伤修复系统(DDR)异常,在之前的研究中报道了具有DDR通路缺陷的肿瘤对免疫治疗敏感,同时FANCA属于DDR通路之一同源重组修复通路(HRR)上的一个基因,HRR功能失调或缺陷的肿瘤可能对含铂化疗敏感。

综上因素及病人身体状况,我们考虑了免疫联合含铂化疗的方案进行治疗。临床结果也表明使用特瑞普利单抗与SOX方案的联合治疗在PD-L1阳性,TMB高及FANCA缺失的PACC患者治疗的良好疗效和安全性,提示特瑞普利单抗联合SOX方案可能作为该类PACC患者治疗的有效选择。

参考文献

1.  Xu HJ, Wang X, Zhou S, etal. Efficacy of chemotherapy combined with toripalimab in PD-L1–positive and hightumor mutation burden pancreatic acinar cell carcinoma: case report[J]. Tumori Journal,2020,12.

2.  ShuiL, Cheng K, Li XF, et al. Durable response and good tolerance to the triple combinationof Toripalimab, Gemcitabine, and Nab-Paclitaxel in a Patient with metastatic pancreaticductal Adenocarcinoma[J].  Frontiersin Immunology,2020,11(6).

本文转载自VIP说,作者华西医院 曹丹


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关键词:
患者,治疗,肿瘤,PACC,特瑞

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