自免新方向:CD25偏向性IL2结合抗体有效呈递激活Treg细胞

2021
01/07

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追溯 / BiG生物创新社
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研究Treg细胞不失为一良策。

治疗自身免疫疾病,一种比较有前景的方法是激活调节性T细胞(Tregcells),这是一类免疫抑制细胞,能够抑制体内免疫细胞过度反应。

在过去的几年中,IL-2Rα(CD25)偏向性 IL-2 complex一直用小鼠异体实体器官移植、慢性炎症和自身免疫性疾病等多个模型来做药效评估,具体自身免疫疾病适应症包括自身免疫性糖尿病、实验性自身免疫性脑脊髓炎(多发性硬化症的模型)、胶原诱导性关节炎、炎症性结肠炎、系统性红斑狼疮样综合征等。

IL-2Rα (CD25)在Treg持续高表达,在激活的CD8+T呈短暂表达,IL-2Rγ(CD132)在所有免疫细胞表达,IL-2Rβ(CD122)在CD8+T,NK,Treg均有表达。

Treg细胞可以通过以下几个方面进行免疫负调控,从而达到体内稳态的效果:

· 分泌IL-35、IL10和TGF-Beta等可溶性免疫分子发挥免疫抑制作用;

· 高表达IL-2的高亲和力受体,竞争性掠夺邻近活化T细胞生存所需要的IL-2,导致活化T细胞的增殖被抑制,继而凋亡;

· 通过颗粒酶A、颗粒酶B以穿孔素依赖方式使CTL和NK等细胞凋亡;

· 通过表达CTLA-4等膜分子,反式内吞DC细胞上的CD80、CD86分子,弱化DC细胞抗原提呈能力。

Treg细胞可以通过IL-2实现扩增,但IL-2同时也可以激活其它T细胞,从而抵消了调节性T细胞的保护作用。

2020年12月16日,Karakus等人在《Science Translational Medicine》发表文章“Receptor-gated IL-2 delivery by an anti-human IL-2antibody activates regulatory T cells in three different species”。该团队鉴定出一种IL2R偏向性IL2结合抗体


研究进展

Treg细胞标志性高表达CD25,鉴定这株抗体的理念就是,促进IL2跟CD25的结合,而不跟其它受体结合。称为CD25偏向性IL2结合抗体,促进Treg细胞的激活增殖。



这种特异性抗体需要具备一定的特性。如上图,UFKA-30和UFKA-40具有更强CD25偏向性,但不能解离呈递IL-2与三聚体IL-2R的结合,而UFKA-20的CD25偏向性稍弱,但具备解离呈递IL2

与三聚体IL-2R结合的这种属性,兼具这两种特性在小鼠体内是激活Treg细胞的关键。如下图所示,IL-2/UFKA-20cx展现了良好的激活特性,而其它抗体相对较弱。

同时,IL-2/UFKA-20cx在体内具有选择性激活Treg细胞的能力。 


而且人的IL-2/UFKA-22cx(cx为complex简写,UFKA-22为UFKA-20人源化版本,IgG1,N297A)在恒河猴体内同样对Treg细胞也表现出选择性激活

在体外实验中,IL-2/UFKA-22cx也表现出选择性激活Treg细胞的特性,而对人CD4+ Tcon细胞和CD8+ T细胞的活性较游离IL-2明显降低。

IL-2/UFKA-20cx潜在适应症包括具有Treg细胞数量缺陷或功能性缺陷的疾病,也包括典型的自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症和某些慢性炎症疾病。

这篇文章不足在于,没有用小鼠自身免疫疾病模型进一步验证,但鉴于先前针对cd25偏向性IL-2cx的研究,显示了它在自身免疫疾病中有效的治疗效果。

小结

对于治疗自身免疫疾病,研究Treg细胞不失为一计良策。Treg细胞对于调节人体稳态,具有很重要的作用。能够有效抑制人体内过度免疫反应,从而使病人恢复正常生活。

Karakus等人鉴定出一种CD25偏向性IL2结合抗体UFKA-20,在小鼠和恒河猴体内以及人体内均表现出了有效选择性激活CD25+ T reg细胞,有利于抑制体内过度的免疫反应。这为自身免疫疾病治疗领域开拓了新的方向,期待它未来的临床试验结果。

本文转载自公众号BiG生物创新社,作者追溯

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关键词:
Treg细胞,CD25,IL-2

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