免疫疗法大行其道背后，肿瘤微环境叛徒大起底

近年来，免疫治疗药物因其良好疗效开启了肿瘤治疗的全新时代。从2018年6月15日，国内首个免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体纳武尤利单抗注射液（O药）获批上市，到如今以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂成为肿瘤免疫疗法中的主力军，越来越多使用传统治疗无效的中晚期肿瘤患者迎来了生的希望。

免疫治疗实际上是通过激活和调动机体的免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤，达到消除肿瘤目的的一种治疗方法。既然免疫系统能够杀伤肿瘤，那为什么它不能在未使用药物的情况下，自己消灭肿瘤呢？

何为肿瘤微环境？

人体的免疫系统是一个全方位的防御网络，肩负着免疫防御、免疫监视和免疫自稳的重要功能，是捍卫机体健康的“武装力量”。而从免疫学的角度来看，肿瘤的发生发展经历了3个阶段：免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸。在免疫清除阶段，免疫系统能够完全杀灭癌变的细胞，维持机体的健康。而如果免疫系统不能完全消除肿瘤细胞，但是还能控制肿瘤细胞的生长，二者之间处于一种微妙的平衡状态，就进入免疫平衡阶段。要是再进一步，免疫系统和肿瘤之间的平衡被打破了，肿瘤占据了上风，免疫系统不能压制肿瘤的生长，就进入到了免疫逃逸阶段。在这个阶段，诡计多端的肿瘤细胞通过多种手段逃避机体的免疫系统的攻击，如果不引入外援力量，免疫系统就不能奈何肿瘤细胞了。

肿瘤并不只是一大群恶变细胞的结合体，它更像一个新形成的器官，其中既有肿瘤细胞，也有许多非恶性的细胞，包括成纤维细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞以及免疫细胞，这些细胞以及肿瘤周围的间质、血管、细胞因子和趋化因子等共同构成了肿瘤微环境。我们都知道，常见的免疫细胞有T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞等等，正常情况下，它们应该发挥着自己机体卫士的作用，共同抵抗肿瘤，但很不幸的是，在肿瘤的发生发展过程中，这些细胞逐渐被肿瘤笼络，失去了抗肿瘤的活性，甚至由正义的守卫者堕落成为促进肿瘤生长的帮凶。

图1 肿瘤微环境

T淋巴细胞

T细胞是抗肿瘤免疫的核心成员，上文提到的PD-1/PD-L1抗体，以及我们熟悉的CAR-T细胞治疗技术都主要是通过在T细胞上做文章来治疗肿瘤。CD8+T细胞可以直接杀伤肿瘤，而CD4+T细胞则可以作为助攻，分泌各种细胞因子，协助完成肿瘤消除。但是肿瘤微环境中的T细胞会在肿瘤微环境的作用下，走向耗竭状态，耗竭状态的T细胞效应功能大打折扣。T细胞耗竭的主要特征就是抑制性受体的表达升高，包括PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等免疫检查点分子。T细胞表面表达的PD-1和肿瘤细胞表面的PD-L1结合后，可以阻断T细胞活化，抑制T细胞增殖、损坏T细胞的杀伤功能，抑制细胞因子的分泌。而PD-1/PD-L1抗体之所以能够起到很好的抗肿瘤效果，就在于这些药物能够阻断或者抑制PD-1和PD-L1之间的结合，从而让T细胞再次活化，恢复效应功能。

图2 T细胞耗竭机制

B淋巴细胞

我们都知道，B淋巴细胞能够产生抗体。很自然地我们能够想到，肿瘤微环境中的B细胞是不是也能够分泌针对肿瘤细胞的抗体以发挥抗肿瘤作用？的确，一些研究发现，B细胞能够产生抗肿瘤抗体，介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用来杀伤肿瘤，而且，在不同的人类肿瘤中，如卵巢癌、肺癌、胃癌和宫颈癌，肿瘤浸润的B细胞的存在都与肿瘤患者的良好预后相关，看起来似乎B细胞扮演着正面的角色。

但是，也有一些研究证明了B细胞具有促进肿瘤生长的功能。例如，有一群具有促肿瘤作用的B细胞被定义为调节性B细胞（Breg），研究表明，Breg细胞可以通过分泌抑制性的细胞因子如IL-10或者上调PD-L1和CTLA-4等免疫调节的配体来削弱T细胞和NK细胞的功能，从而营造一个有利于肿瘤生长的免疫微环境。

图3 Breg细胞的作用

肿瘤相关巨噬细胞