新的策略来定义Tregs!

2021
01/05

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小药说药 / BiG生物创新社
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进一步开发Tregs作为免疫治疗靶点的潜力。

操纵Tregs是一种很有前景的抗癌策略

前言

调节性T细胞(Tregs)作为调节免疫系统内稳态和机体免疫耐受的重要机制,在肿瘤免疫调节中起着至关重要的作用,是当前该领域的研究热点。

在肿瘤微环境中,传统的T细胞能诱导和分化Tregs,具有较强的免疫抑制功能,抑制抗肿瘤免疫,促进肿瘤的发生和发展。Tregs还可以通过多种机制抑制免疫效应细胞的功能,是肿瘤免疫逃逸的关键因素。

CD4+CD25+Foxp3+目前被认为是Tregs的经典组合标记物。事实上, Foxp3除了是Treg的标记物外,还控制着Treg的功能,只有它的连续表达才能保证保持完整的Treg抑制能力。在肿瘤免疫逃逸过程中,Tregs可分泌TGF-β、IL-10和IL-35,下调抗肿瘤免疫,抑制DC抗原递呈、CD4+T辅助细胞(Th)功能和产生肿瘤特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。

Tregs已经显示了它们作为临床靶点的潜力,而最新发现的一些Tregs的新机制有助于我们进一步认识Tregs在潜在治疗策略中的作用,开发Treg靶向治疗。

01 Tregs的分类与功能

Tregs可分为两类:天然调节性T细胞(nTregs)和诱导调节性T细胞(iTregs)。两种类型的Tregs都普遍表达Foxp3。nTregs在胸腺中自然发育,其抑制作用是通过细胞间接触实现的,它们的主要功能是维持正常的免疫耐受和控制炎症反应。


来源参考文献1

iTregs来源于肿瘤微环境信号诱导的外周原始T细胞,包括肿瘤抗原、细胞因子(如TGF-β)和其他可溶性分子。iTregs通过多种促进肿瘤进展的机制抑制效应T细胞(Teff)、NK细胞和DC的抗肿瘤免疫作用。

来源参考文献1

Tregs主要有以下五种功能机制:

①Tregs分泌抑制性细胞因子,包括IL-10、TGF-β和IL-35。

② Tregs通过颗粒酶和穿孔素杀死效应细胞。

③ Tregs影响效应细胞的功能:Treg与效应T细胞竞争消耗IL-2,从而抑制效应T细胞的生长;Tregs通过产生胞外酶CD39和CD73促进TME中腺苷的产生,诱效应细胞导的抑制和抗增殖作用;Tregs通过缝隙连接将大量cAMP转移到效应T细胞,干扰其代谢。

④Tregs通过刺激性和抑制性受体(CTLA-4或LAG3)诱导DC耐受,后者通过IDO进一步抑制T细胞的能力。

⑤MDSCs和Tregs产生的因子形成正反馈环,促进增殖,增强抑制环境。

来源参考文献1

此外,一项研究使用一种新的策略来定义Tregs,Th1样Tregs(T-bet+IFNγ+Foxp3+),Th2样Tregs(Gata3+IRF4+IL4+Foxp3+)和Th17样Tregs(IL-17+RORγt+Foxp3+),这为靶向Tregs治疗提供了新思路。

02 Tregs作用新机制

新的代谢机制

Tregs活化的核心是支持其生存和功能的脂质代谢的变化,这可由脂肪酸结合蛋白(FABPs)促进。此外,糖酵解和氧化代谢都有助于Tregs的扩增,因为肿瘤内Tregs在葡萄糖摄取方面的相对优势可能促进FA合成。

来源:参考文献1

Tregs表现出另外一种独特的代谢特征是线粒体代谢的增加。线粒体转录因子A(Tfam)和线粒体复合体III是维持Tregs免疫抑制功能调节基因表达所必需的。此外,Foxp3缺乏会导致mTORC2信号转导的失调,并增强有氧糖酵解和氧化磷酸化。

值得注意的是,CD36在肿瘤内的Tregs中被选择性上调,作为一种中枢代谢调节剂。CD36通过PPARβ信号精细调节线粒体适应性,重编程Tregs以适应富含乳酸的TME。在抗PD-1治疗过程中,CD36靶向诱导了额外的抗肿瘤反应。

肝激酶B1(LKB1)调节Tregs的代谢和功能适应度,并作为DCs免疫原性的关键抑制剂发挥作用。在Tregs中,LKB1的特异性缺失可导致一种以Th2型显性反应过多为特征的致命性炎症性疾病,不仅破坏Tregs的生存、线粒体适应度和代谢,还可诱导免疫调节分子的异常表达,包括PD-1和TNF受体超家族蛋白的GITR和OX40。

新的遗传机制

Helios可以增强人类胎儿CD4+幼稚T细胞向Tregs的优先分化,作为在炎症反应期间稳定Tregs的关键转录因子。肿瘤中Helios缺陷的Tregs获得效应T细胞功能,并通过上调对自身抗原具有高度亲和力的效应细胞因子来促进对癌症的免疫反应,如GITR/PD-1表达增加和对自身抗原的反应性增强。

Foxp1是一种forkhead转录因子,中Foxp1的缺失会导致Tregs的功能受损,TSDR、CNS2、CNS3均为Foxp3相关的作用元件,调控着Foxp3的表达和功能。

YAP是Hippo通路的辅活化因子,在Tregs中高度表达,并促进Foxp3的表达和功能。TAZ是一种诱导Hippo信号转导的TEAD转录因子的辅激活因子,它通过减少组蛋白乙酰转移酶Tip60介导的Foxp3的乙酰化而减弱Tregs的发育。

核受体Nr4a是维持Treg基因程序的关键转录因子,参与Treg介导的TME抗肿瘤免疫抑制。促自噬蛋白AMBRA1也是T细胞的一个关键调节因子。此外,SUMO特异性蛋白酶3(SENP3)介导的BACH2去SUMO化阻止BACH2的核输出,从而抑制与CD4+T效应细胞分化相关的基因,并稳定Treg特异性基因特征。

新的分子机制

在Tregs的分子机制方面也取得了一些新的进展。Tregs具有丰富的IL-2受体(IL-2R)表达,依赖于活化T细胞产生的IL-2,提示Tregs对IL-2的消耗与其抑制功能有关。并且IL-2R依赖的转录因子STAT5的激活在Tregs的抑制功能中起着重要作用。

丝氨酸-苏氨酸激酶Mst1被鉴定为Tregs中IL-2-STAT5活性的信号依赖性放大器,Tregs中Mst1和Mst2的高活性对于防止肿瘤抵抗和自身免疫是至关重要的。

在T细胞活化过程中,Tregs中Foxp3的磷酸化可以通过TAK1 Nemo样激酶(NLK)信号通路进行调节。另外,Tregs激酶TAK1的特异性缺失可以减少外周淋巴器官中Tregs的数量,而E3泛素化连接酶TRAF6缺乏的Tregs在体内功能紊乱。

ST2被认为是IL-33的唯一受体,表达ST2的Tregs对IL-33有反应,并且在IL-33刺激下Tregs的百分比增加,特别是Foxp3+GATA3+Tregs。在结直肠癌(CRC)的小鼠模型中,肿瘤浸润的Tregs优先上调ST2,IL-33/ST2信号与肿瘤负荷呈正相关。

激活的Tregs表面表达糖蛋白-A为主的重复序列(GARP),它结合并激活潜伏的TGF-β。此外,整合素α4β1的激活也可增加Tregs的抑制能力。

Tregs稳态通过Tregs内在和外在机制与黏膜相关淋巴组织1(Malt1)功能密切相关。相比之下,CARD11-BCL10-MALT1(CBM)信号对于以Malt1蛋白酶依赖的方式介导Tregs的抑制功能至关重要。

03 靶向Tregs的肿瘤免疫治疗策略

Tregs耗竭

Tregs的缺失或抑制活性的减弱可增强肿瘤免疫。TME中的Tregs显示了几种细胞表面标记物,包括CD25、CTLA-4、GITR、OX40、ICOS、PD-1、LAG3、TIM3、TIGIT、CCR4、叶酸受体(FR)4和CD15s,这些细胞表面标记物的特异性单抗可用于消耗Tregs或阻碍其功能。

Treg与免疫检查点抑制

免疫检查点分子,包括CTLA-4和PD-1,在激活的Tregs和Teff细胞中高度表达。抗CTLA-4抗体可以消除Tregs的抑制功能,释放效应细胞的细胞毒作用。然而,与抗PD-1治疗相比,CTLA-4靶向治疗面临两个挑战:疗效欠佳和毒性增加

两种单抗,ipilimumab和tremelimumab阻断CTLA-4的功能,通过增强效应T细胞介导的免疫反应,在一部分晚期实体恶性肿瘤患者中显示出持久的临床活性。ipilimumab和tremelimumab均能增加肿瘤内CD4+和CD8+细胞的浸润,而不会显著改变或耗尽TME内的Foxp3+细胞,这表明可以通过修改单克隆抗体的Fc部分来增强Fc介导的肿瘤内Treg的耗竭来增强其疗效。

抑制性受体PD-1对Teff细胞的作用已被证实,但其在Tregs中的作用尚不清楚。TME中的Tregs显示PD-1的表达水平与Teff细胞相当。各种研究报道抗PD-1单克隆抗体nivolumab降低了Tregs的免疫抑制活性。然而,另一项研究认为,在某些癌症患者中,PD-1抑制诱导了由Tregs介导的免疫抑制活性。因此,需要进一步研究PD-1在Tregs中的作用。

TME中的Treg调制因子

TGF-β和IL-2信号通路对维持Tregs在胸腺和外周组织的分化和存活至关重要。在与抗CTLA-4单抗联合治疗的黑色素瘤动物模型中,I型TGF-β受体抑制剂(galunisertib)增加了CD8+T细胞与Treg的比率。此外,galusertib与抗PD-1或抗PD-L1单抗的联合治疗目前正在进行临床试验。

PI3K信号通路对Treg的维持和功能至关重要,是Treg靶向治疗的一个很有前途的靶点。目前,pembrolizumab和PI3Kδ抑制剂联合治疗晚期实体瘤的研究正在进行中。此外,酪氨酸激酶抑制剂,达沙替尼的临床试验中,观察到慢性粒细胞白血病患者的Treg降低,并显示出良好的临床结果。

Tregs通过细胞表面CD39和CD73的活性产生胞外腺苷。而腺苷增加耐受性APC,增强Tregs的免疫抑制活性。因此,CD39和CD73是靶向腺苷代谢,调节Tregs的重要靶点。

VEGFR-2在肿瘤血管生成中起着重要作用,在动物模型中,这一信号通路已被证明能增加Tregs对肿瘤的浸润。阻断VEGF-VEGFR2信号通过减少免疫抑制细胞在TME中的积聚来抑制肿瘤生长。因此,靶向激活的Tregs表达的VEGFR2分子或阻断VEGF-VEGFR2信号可能通过抑制Treg来促进肿瘤免疫治疗。

展望

目前有几种Treg靶向治疗方法正在研究中,此外,靶向Tregs联合其他癌症治疗手段将是另一个好的选择。

然而,治疗过程中这些组合的模式需要对肿瘤微环境的动力学进行更深入的研究,以确定如何获得最佳组合。因此,需要对Tregs的作用和功能进行深入研究,以充分发挥Tregs作为免疫治疗靶点的潜力,为肿瘤免疫治疗提供新的策略。

参考文献

1. Regulatory T cells in tumor microenvironment: new mechanisms, potential therapeutic strategies and future prospects. Mol Cancer. 2020; 19: 116.

2. Regulatory T Cells in Tumor Microenvironment and Approach for Anticancer Immunotherapy. Immune Netw. 2020 Feb; 20(1): e4.

3. The molecular basis of immune regulation in autoimmunity. Clinical Science (2018) 132 43–67

本文转载自公众号BiG生物创新社,作者小药说药

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关键词:
调节性T细胞,Tregs,免疫

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