PNAS |蛋白稳态下降可能会对人类衰老产生重大影响

2021
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酷酷酷夏ry / 生物医学科研之家
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本研究证明蛋白稳态下降是人类衰老的内在原因


日期:2020/12/15

杂志:PNAS

原文标题:Cellular proteostasis decline in human senescence

原文链接:https://www.pnas.org/content/117/50/31902

来源:以色列Technion–Israel Institute of Technology

摘要

https://futurism.com/scientists-may-have-identified-the-protein-that-controls-aging

蛋白质稳态,蛋白质合成,折叠和降解之间的平衡会随着年龄的增长而退化。并且随着人类衰老,蛋白质折叠错误所导致的疾病的患病概率也会随之增加,例如阿尔茨海默氏症,帕金森氏症等。 本文揭露了蛋白质稳态在人类细胞衰老(称为细胞衰老)中下降。发现,虽然衰老细胞中的压力感测得到了增强,并且它们在蛋白质合成水平上的反应是完整的,但他们未能在基因转录水平上正确激活应激适应所需的多个程序。 本研究的观点是,蛋白稳态下降可能会对人类衰老产生重大影响。

蛋白质稳定丧失,维持蛋白质体内平衡的能力下降已被确定为线虫衰老的标志。然而,尚不清楚人类中是否发生蛋白质稳态下降。本研究证明蛋白稳态下降是人类衰老的内在原因。使用基因表达,剪接和翻译的转录组范围内的特征,发现应激衰老细胞中热休克反应的转录激活显着退化。此外,磷酸化HSF1核的本地化和分布被削弱衰老。有趣的是,可变剪切也受到了抑制。出乎意料的是,发现应激衰老细胞中不同的未折叠蛋白反应(UPR)分支之间存在脱钩。年轻细胞启动了UPR相关的翻译和转录调控反应,而衰老细胞则显示出增强的翻译调控和内质网(ER)压力感测。但是,他们无法触发与UPR相关的转录反应。这伴随着在衰老细胞中ATF6核定位的减少。最后,发现衰老细胞受热应激后蛋白酶体功能受损,恢复正常温度后仍未恢复。总之数据揭示了在人类衰老时动态应激转录程序的能力的下降,这对蛋白稳态控制和相关蛋白稳态下降对人类衰老具有广泛的影响。

衰老的特质往往代表了自身对外界变化刺激等所做出反应的能力退化,也就是说当人们衰老时,旨在保护生物体免受外部攻击的各种系统会失去有效进行全面防御的能力。

衰老还伴随着受损蛋白质的积累。受损的,错误折叠的蛋白质是蛋白质质量控制系统的主要目标,该系统由蛋白酶体降解系统和分子伴侣网络组成,它们的作用是识别错误折叠的蛋白质,并对其进行重新折叠,将其靶向降解或隔离。伴随着多种蛋白毒性应激条件,还可以高度诱导伴侣网络,从而导致错误折叠的蛋白质负载增加,并且在面对多变的环境时通常能够有效维持蛋白质稳态。但是,在年轻细胞中受损的蛋白质通常可以有效地处理并清除,但是随着年龄的增长而它们却不断积累。因此,人类经常将蛋白质错折叠视为造成年龄有关的疾病(例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)的根源,并且发现其患病率会随着年龄的增长而急剧增加。

多年来对哺乳动物生物的研究主要集中在Hsp70上,得出的结论不一。尽管有几项研究发现衰老过程中应激介导的Hsp70诱导功能受损,以及HSF1热休克(HS)转录因子的DNA结合活性受损,但其他研究也已报道衰老对应激介导的Hsp70诱导几乎没有影响。

尽管蛋白质老化的认为是人类衰老的一部分,特别是考虑到与蛋白质老化有关的疾病的患病率随着年龄的增长而增加,但是蛋白质水解能量下降是否事实上是人类衰老的特征仍然不清楚。 此外,仍然存在争论,线虫中的蛋白质稳态丧失是生物体整个生命过程中积累的受损蛋白质的结果,还是它是程序性事件。

细胞衰老是衰老的标志,细胞衰老与人类衰老之间的关系已被很好地确立,而衰老的哺乳动物组织会积累衰老细胞。本文作者直接测试蛋白稳态下降是否是人类细胞衰老的一部分。选择使用原代人类成纤维细胞,该细胞经历复制性衰老,以检验人类蛋白稳态下降的假说。对年轻和衰老的同基因细胞群体施加压力,使用RNA测序(RNA-seq)和核糖体足迹分析(Ribo-seq)进一步对这些细胞的转录组和转录组进行了深入表征。发现人类衰老显示出蛋白稳态下降的显着特征。转录组数据中,与年轻细胞相比,包括衰老伴侣在内的160多个基因组成的组显示了衰老对热激的诱导受损。此外,磷酸化HSF1(HS转录因子的激活形式)的核定位在衰老细胞中也受到损害,其核分布也受到损害。此外,发现衰老细胞中的剪接调控在年轻细胞中普遍存在,在衰老细胞中已大大减少,进一步阐明了衰老蛋白变性的范围。随后Ribo-seq,揭示了内质网(ER)的未折叠蛋白反应(UPR)在年轻细胞中被激活;然而,衰老细胞中UPR不同分支之间的协调,即感觉,翻译和转录,受到了极大的损害。虽然UPR感应和翻译反应在衰老过程中得到增强,但衰老细胞无法启动与UPR相关的转录反应。热激衰老细胞中蛋白酶体功能减弱,并且在细胞恢复正常生长温度后无法恢复。这些结果进一步阐明了人类细胞中蛋白质稳态下降的广泛分子范围,指出了特定的转录动力学损伤。

内容

在衰老的人类细胞中,热激介导的伴侣分子诱导被破坏。

为了直接测试人类细胞中的蛋白水解破坏假说,利用了年轻的人类原代WI38成纤维细胞(第24代)并将它们传代直至它们达到复制性衰老(第36代)。 然后将年轻和衰老的细胞在44°C下暴露于2 h的急性热激刺激。通过RNA-seq鉴定了大约550个在HS上差异表达或在年轻和衰老细胞之间差异表达的基因。 进一步对这些差异表达的基因进行了无监督的聚类分析,以确定数据中的主要行为(图1A)。

图1

分析得出的最大的簇之一由年轻和衰老细胞中HS诱导的161个基因组成。 然而,衰老细胞的诱导程度受到损害(图1A和B)。 有趣的是,对该簇中基因的路径分析确定了应激反应基因和伴侣分子高度富集(图2A)。然而伴侣在未受压的年轻细胞和衰老细胞之间没有基本的差异表达(图2B),这些结果表明人类细胞中表征的蛋白质稳态减少现象甚至更广泛,并涵盖许多主要的伴侣分子家族。

图2

HS介导的HSF1的核定位和分布在衰老细胞中受阻

已知HSF1在正常条件下存在于细胞质中,在蛋白毒性胁迫下,其被大量磷酸化并转移至细胞核,在细胞核中诱导许多HS基因和分子伴侣的转录。(A)年轻和衰老细胞中HSF1的总水平非常相似。通过免疫荧光检测年轻和衰老细胞中的磷酸化HSF1定位。 出乎意料的观察到,磷酸化的HSF1在用HS处理的年轻细胞中具有很强的核染色,但在衰老细胞中,明显的很多分散在细胞质中(图3 B和C)非应激细胞,无论年轻还是衰老,均表现出弥漫在细胞质的定位。结果显示,在热激时HSF1核内转移在衰老的细胞中收到严重的损伤。

图3

总结

长期以来,衰老期间细胞应激反应受损一直被认为是与年龄相关的疾病的原因。 在线虫中,随着年龄的增长,蛋白质稳态崩溃的现象已得到充分证实。 在这里报告了衰老的人类细胞中对HS的转录和翻译反应的全基因组定量。 结果表明,在复制性衰老后,人类原代成纤维细胞中发生了蛋白稳态降低。 这是一种普遍的现象,包括降低许多伴侣的转录诱导和剪接调控的损害,以及应激后蛋白酶体功能的减弱。

本文来自生物医学科研之家,作者酷酷酷夏ry。

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关键词:
蛋白稳态,衰老

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