【PNAS】震惊！寄生虫入侵时，肠道细胞首先发出警报，而非免疫细胞！

导言：近日美国宾夕法尼亚大学领导的研究团队发现隐孢子虫引起的感染，首个危险信号来自于被称为“第二大脑”的肠道,并非来自免疫细胞。

免疫细胞（immune cell）俗称白细胞，包括淋巴细胞和各种吞噬细胞等，它参与人体的免疫应答。当人体发生感染时，免疫细胞就会发出危险信号提示我们“入侵者”来犯。

隐孢子虫(Cryptosporidiumn Tyzzer，1907)为体积微小的球虫类寄生虫，广泛存在多种脊椎动物体内，是种以腹泻为主要临床表现的世界性的人畜共患病。隐孢子虫是腹泻的主要原因，在资源匮乏地区的幼儿中可能会导致致命。在资源丰富的环境中，隐孢子虫也对人们构成威胁，在美国造成了一半的水传播疾病的暴发。

近日美国宾夕法尼亚大学领导的研究团队在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上发表了题为：“The intestinal parasite Cryptosporidium is controlled by an enterocyte intrinsic inflammasome that depends on NLRP6 ”的论文，该研究发现隐孢子虫（Cryptosporidium）引起的感染，首个危险信号来自于被称为“第二大脑”的肠道,并非来自免疫细胞。

文章发表截图   来源：《PNAS》

在这项新研究中，研究团队发现寻找被寄生虫感染的宿主发出的第一个“危险”信号并非来源于免疫细胞，而是来自肠道内壁的肠上皮细胞，这是发生感染时隐孢子虫“赖着不走”的地方，因为肠上皮细胞会从肠道吸收营养物质。肠上皮细胞通过分子受体NLRP6，警告身体处于危险之中，NLRP6是炎性小体的组成成分。

文章通讯作者Boris Striepen说：“你可以将炎症体视为房屋中的警报系统，它具有各种组成部件，例如监视门的摄像头和窗户上的传感器。你一旦触发它，警报系统就会放大第一个信号来警告危险，发出求救电话。现在，这项研究提供了迄今为止最清晰的案例——肠道中的特定受体如何充当感染的重要传感器。”

Striepen说，研究人员通常将免疫细胞（例如巨噬细胞和树突状细胞）作为第一个检测到外来入侵者的对象，但这一新发现强调了通常不被认为是免疫系统一部分的细胞——肠上皮细胞在启动免疫反应中起导的关键作用。

文章一作Adam Sateriale说：“越来越多的文献指出上皮细胞帮助免疫系统感知病原体方面所做的工作，它们似乎是抵抗感染的第一道防线。”

最新研究中，研究人员分析了小鼠隐孢子虫，发现它们在许多方面与人类感染相似。隐孢子虫的早期感染以及随之而来的肠道炎症使儿童容易营养不良和发育迟缓。反过来，营养不良的儿童更容易受到感染。这可能导致恶性循环，使儿童更容易遭受致命的感染，这种现象背后的机制尚未被解释清楚。

研究人员剔除了炎症小体的关键成分，一种叫做caspase-1的酶。进一步的研究表明：仅在肠上皮细胞中缺乏caspase-1的小鼠受到的感染与完全缺乏caspase-1的小鼠一样高，证明了上皮细胞的关键作用。

此外，研究小组发现在多种候选受体中，只有NLRP6受体丢失会导致无法控制感染。NLRP6是一种受上皮屏障限制的受体，该屏障与感知和维持肠道微生物组（细菌自然定居于肠道）有关。但是，实验表明，小鼠从未接触过细菌，因此缺乏微生物组，在感染隐孢子虫后也激活了它们的炎症小体，这表明这一迹象表明危险信号发生在对寄生虫感染的直接反应中，与肠道菌群无关。

当再添加IL-18（白介素-18）时，可以挽救这些小鼠。几乎可以逆转感染的影响。

研究人员相信，要找到针对隐孢子虫的疫苗，还有许多工作要做。但是他们说，这一发现有助于阐明寄生虫、免疫系统和炎症反应之间的相互作用。接下来，他们将研究隐孢子虫感染的后期阶段，了解宿主如何成功抑制隐孢子虫感染。

Sateriale说：“现在，我们了解了如何检测感染和控制感染的机制。后期我们将利用系统去检测寄生虫，从而限制它们的生长并杀死它们！”

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-gut-cells-alarm-parasites-invade.html

【2】https://www.pnas.org/content/118/2/e2007807118

【3】https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-12/uop-gcs122320.php

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