魔法甲基

2020
12/31

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煮鹤焚琴 / 药学速览
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魔法甲基,听起来很魔幻,效应也很有趣。

▉ 魔法甲基效应介绍

甲基是我们很熟悉的基团,官能团虽然很小,但是发挥的作用确是巨大的。小小的身体,大大的能量,说的就是这期咱们的主角-魔法甲基(magic methyl)。一些药物正是因为有它的引入,大大改变了药物的活性。Njardarson 2011版的Top 200 Drugs中超过67%的小分子药物至少含有一个连接在碳原子上的甲基。部分含有甲基的小分子药物呈现如下。

带有甲基的一些药物

Jorgensen等人对2006-2011年间发表于JMC、BMCL的超过2100个案例分析发现,甲基取代氢后引起的自由能变化近似高斯分布(下图)。甲基取代氢后引起活性提升的概率与导致活性降低的概率近似,2145个案例中,仅4个案例可引起超过3kcal/mol活性的提升,8%的概率获得超过10倍(1.36kcal/mol)的活性提升,0.4%的概率获得100倍(2.7kcal/mol)的活性提升。

甲基取代氢后引起的自由能变化

▉ 魔法甲基效应如何影响药物活性变化

甲基影响活性

1、降低ligand从水溶液转移至protein结合腔过程中的去溶剂化能,甲基取代大概可能贡献大概0.8kcal/mol的△△Gtransfer,相当于活性提升3.5倍;

2、如果甲基取代后可较好地结合于活性位点的疏水腔,活性可能不同程度提升

3、引入的甲基导致ligand未结合构象发生变化,与结合构象更加匹配,可降低结合过程中的构象重排,从而可能使活性提升超过两个数量级,是“magic methyl effect”的主要原因。

▉ 魔法甲基效应案例分析-1

上图化合物1是p38αMAP激酶抑制剂,甲基取代后活性提升超过200倍。取代的甲基占据侧链Val38, Ala51, Lys53, Leu104和Thr106 形成的疏水腔

甲基与受体结合示意图

同时引入的甲基引起未结合状态的联苯二面角由130°扭转至65°附近,更加接近结合状态的二面角85°

取代的甲基占据疏水腔,同时预组织未结合构象,使其更接近于结合构象,上述两因素共同作用,导致魔法甲基效应的发生。

▉ 魔法甲基效应案例分析-2

ACK1抑制剂6被2,6-二甲基取代后活性提升超1000倍,进一步2,4,6-三甲基取代后活性丧失明显,主要是因为4-取代甲基与ACK1结合腔形成clash

▉ 魔法甲基效应案例分析-3

PTP1B抑制剂13被甲基取代后,活性亦提升明显。

▉ 魔法甲基效应案例分析-4

orexin-1和orexin-2拮抗剂7引入甲基后得到化合物8,其未结合构象更加接近于结合构象的14,是8活性大幅提升的主要原因。

▉  总结

别看一个小小的甲基,但是却能够发挥如此大的作用。这在给药物设计提供了一些灵感以及更多选择。这里给大家一些magic methyl设计指导原则,大家不妨一试。

1、在联芳环的邻位引入甲基;

2、在取代脂肪环上引入甲基,使取代基处于a或e键;

3、在被大取代基取代的两个可旋转键之间引入甲基。

参考资料:1:Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2 – 14; 2:J. Med. Chem. 2012, 55, 4489−4500.

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本文转载自公众号药学速览,作者煮鹤焚琴

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关键词:
魔法甲基,效应,药物活性

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