人人都能学懂CAR-T(三)——CAR-T细胞疗法治疗血液系统肿瘤的临床应用现状

2020
12/28

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陈维 / 健康界
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CAR-T细胞在治疗血液系统肿瘤中显示出了巨大的潜力,为多种血液系统恶性肿瘤患者带来了治愈的希望!

在上一篇文章中,我们针对当今主流的肿瘤治疗的细胞疗法做了详细的比较,CAR-T疗法以易对结构进行改造、优化且不存在MHC限制性等优势而应用广泛。目前,CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤中的应用相对比较成熟,究其原因大致有两点:其一,血液系统肿瘤大多具有较为稳定的靶点,易于CAR的设计和特异性靶向治疗,而实体瘤缺乏较为明确的靶分子;其二,CAR-T细胞在输入人体后,可以很容易的与血液中的靶细胞接触,发挥较为稳定的杀伤作用,但实体瘤质地较硬,CAR-T细胞较难进入到肿瘤核心。

血液系统的恶性肿瘤,包括急性淋巴细胞性白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)、淋巴瘤(Lymphoma),多发性骨髓瘤(Multiple myeloma, MM)。

CAR-T细胞治疗在急性淋巴性白血病(ALL)中的应用现状

CAR-T细胞治疗最适用于治疗ALL患者,特别是复发/难治性B-ALL(R/R B-ALL),主要针对的靶分子是CD19。在多个I期或II期临床试验中,CD19-CAR-T疗法的CR均具有非常好的表现,从66.7%最高可至93%[1-4]。2017年8月30日,美国食品与药物管理局 (FDA) 批准Tisagenlecleucel上市,用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B- ALL。这是全球首个获得批准的CAR-T 疗法,也是美国市场的第一个基因治疗产品,具有里程碑式的意义。

但值得注意的是,化疗强度和预处理病灶的负担对CAR-T细胞治疗ALL的有效性密切相关。在一项针对1~22.5岁的R/R B-ALL患者的多中心临床试验中[5],25位入组患者分为两组,分别给予高低两种剂量的环磷酰胺进行淋巴清除,并均予以19-28z CAT-T细胞治疗。结果显示,高剂量化疗组的CR/CRi率高达94%,而低剂量化疗组的CR/Cri率只有38%;MRD组(原始髓系细胞< 5%)的CR/CRi率为93%,而morphologic组(原始髓系细胞> 5%)的CR/CRi率为50%;高剂量组并没有显著增加治疗的副作用。另外,CAR-T细胞中CD4和CD8的组成比例也对B-ALL的治疗效果有明显的影响[6]。

图1:截止目前,在clinicaltrials.gov/上可查询到的全球CAR-T治疗ALL的临床试验共161个

CAR-T细胞治疗在慢性淋巴性白血病(CLL)中的应用现状

目前治疗CLL的首选方案是骨髓干细胞移植[7],但接受移植的患者仍有一定的死亡率,同时由于很多CLL患者并不适合进行骨髓移植,所以CAR-T细胞疗法治疗CLL也成为一种备选方案并呈现出一定的效果。在一项针对CD19 CAR的自体T细胞 (CTL019) 的单臂二期临床试验中[8],总有效率为8/14(57%),其中4名患者完全缓解 (CR) 且都没有出现复发,4名患者部分缓解 (PR)。

由于CLL患者的T细胞的扩增能力较差,因此影响了CAR-T细胞疗法的有效性。依鲁替尼(Ibrutinib)可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶BTK[9],联合CD19-CAR-T细胞疗法可促进后者的扩增,并降低T淋巴细胞上PD-1与CLL-B细胞上CD200的表达,提高治疗的反应率且无严重的细胞因子释放综合征(CRS)。

图2:截止目前,在clinicaltrials.gov/上可查到的全球CAR-T治疗CLL的临床试验共77个

CAR-T细胞治疗在淋巴瘤中的应用现状

目前为止,已经获批用于临床淋巴瘤治疗的CAR-T药物有诺华公司的Tisagenlecleucel (商品名Kymriah)、吉利德凯特制药的Axicabtagene clioleucel (商品名Yescarta) 和Brexucabtagene autoleucel (商品名Tecartus)。

Kymriah针对淋巴瘤的适应症包括复发性或难治性大B细胞淋巴瘤 (r/r LBCL)的成年患者,其中包括弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)、高度B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤 (FL) 引起的DLBCL (又称转化型FL)。Yescarta用于既往接受二线或多线系统治疗的复r/r LBCL成人患者的治疗,包括DLBCL、原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤 (HGBL),以及即转化型FL,但不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。Tecartus用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的成人患者。

根据SCHOLAR-1调查的数据分析[10],对于难治性DLBCL患者,下一线治疗的客观缓解率ORR为26%(完全缓解率CR为7%),中位总生存期仅为6.3个月。而用CAR-T疗法治疗后,ORR可达到50-85%,CR可达到43-58%[11]。

对于滤泡性淋巴瘤患者,Yescarta治疗患者的ORR和CR可分别达到83%和63%[12]。

对于MCL成人患者,单臂、开放标签ZUMA-2研究显示,使用Tecartus后患者的ORR为87% (52/60),CR为62% (37/60),部分缓解率 (PR) 为25% (15/60)。

相比于以上几种非霍奇金淋巴瘤来说,霍奇金淋巴瘤的预后较好,约80%早期患者以及约60%晚期患者在接受规范治疗后均可被治愈。由于霍奇金淋巴瘤的RS细胞高表达CD30,且CD30在正常组织中很少表达,因此CD30-CAR-T细胞疗法显示出良好的治疗效果。

CAR-T细胞治疗在多发性骨髓瘤(MM)中的应用现状

多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性增殖性疾病,由于骨髓瘤细胞几乎不在其表面表达CD19,因此抗CD19 CAR-T细胞无法很好地杀死恶性细胞,相反,它们会损害肿瘤以外的某些健康组织。因此选择特异的CAR-T靶点对于骨髓瘤的治疗具有重要意义。

CD38是一种单链Ⅱ型跨膜糖蛋白,目前多项研究表明CD38在骨髓瘤细胞表面几乎都有表达,达雷妥尤单抗(Daratumumab)是一种人源化、抗CD38 IgG1单克隆抗体,已经被批准用于临床治疗MM,这提示CD38 可作为MM 的CAR-T免疫疗法的潜在靶抗原。CD138在MM细胞上高度表达,是诊断MM的标志物之一,也具有作为CAR-T细胞治疗的靶点之一。CD269又名B细胞成熟抗原 (BCMA) 属于TNF受体超家族,特异表达在MM细胞上。在一项临床1期研究中[13],12例患者接受了不同剂量的抗BCMA CAR-T细胞治疗。在接受第三剂量的水平上,有1例患者获得非常好的PR,并持续了8周;8例患者病情稳定,持续了2-12周,1例患者获得短暂性部分缓解。在接受第四剂量治疗的2例患者中,1例患者获得CR,并持续了17周。

CAR-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤中的优缺点

CAR-T可以不受MHC的限制性即可识别肿瘤细胞表面的靶分子,并且由于灵活设计的细胞内信号传导结构域,避免了由肿瘤细胞直接或间接引起的共刺激分子的下调。但是CAR-T也具有相当多的不良反应,包括细胞因子释放综合征 (CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)、靶外细胞毒性和抗原丢失等。

CRS是CAR-T疗法和其他免疫调节疗法的常见毒性反应,所有接受治疗的患者在治疗过程中均会表现出不同程度的CRS。CRS的反应类似于脓毒血症,过量释放的细胞因子导致器官损伤最终导致患者死亡;ICANS是由CAR-T细胞疗法引发的第二大常见并发症,包括轻度脑病、精神错乱、癫痫发作等,严重者导致死亡;靶外细胞毒性主要是由于CAR-T针对的靶分子非特性表达在肿瘤细胞外的正常组织,引起“误伤“的现象。

另外,由于目前大多数CAR-T疗法都是针对单一肿瘤抗原,这会使肿瘤细胞很容易因为靶抗原的丢失而逃避治疗。尽管抗原丢失并不常见,但许多临床试验表明,由于靶抗原丢失而复发,因此无法再次治疗。多靶标CAR-T细胞疗法可用来解决单靶CAR-T疗法引起的靶抗原丢失,但同时又会增加靶外细胞毒性的发生率。

表1:CAR-T治疗常见不良反应一览表

总的来说,CAR-T细胞疗法在包括ALL、CLL和淋巴瘤在内的多种血液系统肿瘤的治疗中取得了令人满意的成绩,如何进一步增加CAR-T疗法的有效性。同时降低不良反应率是未来工作的重点。

参考文献:

1. Davila, M.L., et al., Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med, 2014. 6(224): p. 224ra25.

2. Turtle, C.J., S.R. Riddell, and D.G. Maloney, CD19-Targeted chimeric antigen receptor-modified T-cell immunotherapy for B-cell malignancies. Clin Pharmacol Ther, 2016. 100(3): p. 252-8.

3. Lee, D.W., et al., T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet, 2015. 385(9967): p. 517-528.

4. Maude, S.L., et al., Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med, 2014. 371(16): p. 1507-17.

5. Curran, K.J., et al., Toxicity and response after CD19-specific CAR T-cell therapy in pediatric/young adult relapsed/refractory B-ALL. Blood, 2019. 134(26): p. 2361-2368.

6. Turtle, C.J., et al., CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients.Journal of Clinical Investigation, 2016. 126(6): p. 2123-2138.

7.  Mewawalla, P. and S. Nathan, Role of allogeneic transplantation in patients with chronic lymphocytic leukemia in the era of novel therapies: a review. Ther Adv Hematol, 2014. 5(5): p. 139-52.

8. Porter, D.L., et al., Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci Transl Med, 2015. 7(303): p. 303ra139.

9. Fraietta, J.A., et al., Ibrutinib enhances chimeric antigen receptor T-cell engraftment and efficacy in leukemia. Blood, 2016. 127(9): p. 1117-27.

10. Crump, M., et al., Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood, 2017. 130(16): p. 1800-1808.

11. Anderson, J.K. and A. Mehta, A review of chimeric antigen receptor T-cells in lymphoma. Expert Rev Hematol, 2019. 12(7): p. 551-561.

12. Neelapu, S.S., et al., Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med, 2017. 377(26): p. 2531-2544.

13. Ali, S.A., et al., T cells expressing an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of multiple myeloma. Blood, 2016. 128(13): p. 1688-700.


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关键词:
CAR-T细胞,血液系统肿瘤,疗效与应用

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