三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展

2020
12/25

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吲哚 / VIP说
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当前免疫检查点抑制剂和其他新型免疫制剂治疗三阴性乳腺癌的相关临床研究。

三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)表达均为阴性的一类乳腺癌,占所有乳腺癌患者的15%-20%,这类乳腺癌的恶性程度高、肿瘤侵袭性强、预后较差。转移性TNBC(mTNBC)的治疗通常以化疗为主,但患者的平均总生存期(OS)仅为12至18个月,生存获益有限,治疗策略急需改进。

多种实体瘤的临床研究均证实免疫治疗可有效延长患者生存,这种治疗方式也有望为TNBC患者提供更多的治疗选择。在肿瘤的免疫治疗中,以免疫检查点抑制剂(ICIs)的研究最为成熟,ICIs可阻断免疫抑制受体,改善肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的细胞毒性和增殖能力。当前最广泛使用的ICIs包括PD-1及其配体PD-L1的抑制剂、以及CTLA-4抑制剂。

与其他亚型的乳腺癌相比,TNBC的一些特征可能使其对免疫治疗的响应更佳。首先,已有研究显示高肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平的患者经ICIs治疗的预后更好,而TNBC患者有更多的TILs。其次,TNBC患者肿瘤和免疫细胞上 PD-L1高表达,这为ICIs提供了直接的作用靶点,与抗PD-1治疗的疗效息息相关。此外,TNBC具有更多的非同义突变,以此产生肿瘤特异性新抗原,从而激活新抗原特异性T细胞的抗肿瘤免疫应答。

基于上述理论基础,Tanya E. Keenan等在J Natl Compr Canc Netw杂志(IF= 9.316)发表了一篇题为“Role of Immunotherapy inTriple-Negative Breast Cancer”的综述,梳理了当前ICIs及其他新型免疫制剂治疗TNBC的相关临床研究(图1)。

▼ 图1.三阴性乳腺癌的免疫治疗及联合药物

1 ICI 单药治疗

尽管TNBC对ICIs的治疗响应高于激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌,但单药ICIs的疗效仍然差强人意。不同研究纳入的TNBC患者既往治疗和PD-L1表达情况不同,经单药ICIs治疗的缓解率约在5%到23%之间。

KEYNOTE-012Ib期研究中,帕博利珠单抗一线或后线治疗32例PD-L1阳性mTNBC的ORR为18.5%。而进一步扩大样本量的II期研究却显示,对于CPS≥1的患者,接受帕博利珠单抗二线及以上治疗的ORR仅为5.7% (KEYNOTE-086A),而一线治疗的ORR能达到21.4%(KEYNOTE-086B),提示一线治疗阶段就使用免疫治疗或许可以取得更好的疗效。KEYNOTE-119 III期研究纳入了既往接受过1-2线治疗的mTNBC患者,与化疗相比,单药帕博利珠单抗治疗并不能显著提升ORR,OS和PFS。

PD-L1抑制剂单药治疗mTNBC的效果同样不佳。JAVELIN Ib 期研究中,58例患者接受Avelumab单药二线或后线治疗的ORR仅为5.2%。此外,阿替利珠单抗后线治疗mTNBC的研究中,即使是PD-L1阳性的患者,ORR 也仅有 10% ,PD-L1阴性亚组并未观察到疾病缓解。(表1)

2 免疫合化疗治疗晚期乳腺癌

与单药ICIs相比,PD-1/L1抑制剂联合化疗的治疗策略对于mTNBC更具优势。帕博利珠单抗联用抗微管抑制剂艾瑞布林治疗mTNBC的ORR可达26.4% 。白蛋白紫杉醇联用阿替利珠单抗的研究结果更为惊艳,患者ORR高达39.4%,中位PFS达到9.1个月。

在此基础上,IMpassion130 III期研究也进一步验证了该联合方案的有效性。经白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗治疗后,PD-L1阳性患者的PFS比化疗组延长了2.5个月,OS延长7个月。正是基于该研究的结果,FDA和欧盟批准了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性mTNBC的治疗,这也是首个获批的TNBC免疫治疗方案。

第二项获批的TNBC免疫治疗方案为帕博利珠单抗联合化疗(白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨+卡铂)。之所以被FDA加速批准,正是基于KEYNOTE-355 III期临床试验的结果:帕博利珠单抗联合化疗(白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨+卡铂)一线治疗PD-L1阳性(CPS≥10)的TNBC,可使疾病进展和死亡风险降低35%,中位PFS延长近4个月。(表2)

3 免疫联合化疗治疗早期TNBC

ICIs联合化疗也针对早期TNBC的治疗进行了探索。I-SPY 2研究表明,在紫杉醇序贯AC的基础上联用帕博利珠单抗新辅助治疗,患者的pCR率可提升近三倍(60% vs 22%),如此显著的疗效可能与蒽环类药物提高瘤内免疫效应分子、促进抗原呈递及处理的免疫刺激作用相关。

然而,GeparNuevo研究中,度伐利尤单抗联合白蛋白紫杉醇序贯EC的方案却未能改善患者的病理缓解情况。另外,KEYNOTE-522研究结果显示,帕博利珠单抗免疫治疗组比化疗组的pCR率提高了13.6%,18个月EFS率提高6%,但该研究中淋巴结阴性患者获益较少,这种五药联合方案的可行性有待进一步的随访数据验证,并需要与远期免疫相关毒性进行权衡。

近来,针对早期高危或局晚期TNBC新辅助治疗的 NeoTRIPaPDL1研究中,阿替利珠单抗组与对照组的pCR率并无显著差异。(表3)

4 免疫治疗联合靶向治疗

为了克服mTNBC对PD-1/L1抑制剂的原发耐药,一些研究也尝试了免疫联合靶向治疗的策略。

临床前研究表明,PARP抑制剂可以提高BRCA缺陷TNBC模型的细胞质DNA并激活STING蛋白,从而促进I型干扰素和T细胞瘤内浸润。人乳腺癌的转化研究也表明,BRCA1/2突变与免疫浸润、T细胞介导的细胞溶解等呈负相关。

TOPACIO研究考察了PARP 抑制剂尼拉帕利联用帕博利珠单抗治疗BRCA突变进展或转移性TNBC的疗效和安全性,患者的ORR为47%,中位PFS为8.3个月。与既往尼拉帕利单药治疗TNBC的研究(OlympiAD研究和EMBRACA 研究)数据相比,ORR偏低(55% 和 62%),而PFS却略高一些(5.5 和5.8个月)。

类似地,MEDIOLA研究中奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗mTNBC的结果也与奥拉帕利单药临床研究的数据接近。由于以上两个研究中联合治疗组与PARP抑制剂单药尚无头对头的比较,免疫治疗联合PARP抑制剂对mTNBC 的疗效仍有待进一步探索。

AKT抑制剂是另一类被用于ICIs联合治疗的重要靶向药物。免疫治疗耐药与抑癌基因PTEN的缺失相关,而PTEN是AKT的负调节因子,抑制AKT可以增加记忆型肿瘤特异性淋巴细胞的扩增。紫杉烷类药物联合AKT抑制剂ipatasertib和阿替利珠单抗的Ib期研究初步数据显示,26例患者的ORR为73%,疾病缓解不受PIK3CA/AKT1/PTEN突变状态和PD-L1表达的影响。

此外,MEK抑制剂与ICIs的联合疗法也引起了广泛关注。临床前研究表明,抑制MEK可上调PD-L1和主要组织相容性复合物的表达,并增强对PD-1/L1抑制的抗肿瘤免疫应答。COLET II期研究探索了紫杉烷类药物联合MEK抑制剂考比替尼和阿替利珠单抗对于初治TNBC患者的疗效和安全性,紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组的ORR分别为34.4%和29.0%,中位PFS分别为3.8和7.0个月

5 新型免疫制剂

目前,针对TNBC未满足的临床需求,一些新型的免疫制剂也在临床开发中。

Bempegaldesleukin(NKTR-214)是一种IL-2通路激动剂。它可以优先激活IL-2b受体,使效应T细胞扩增超过调节性T细胞。NKTR-214联合纳武利尤单抗治疗TNBC的ORR为13.2%,且患者的疾病缓解与PD-L1状态无关。

CAR-T 是一种靶向肿瘤抗原的新型疗法,近年来也被尝试用于乳腺癌的治疗。选择这种治疗方式时,需要防止危及生命的不良反应发生。一项研究纳入了6例瘤内注射mRNA-转染c-MET CAR T 细胞的转移性乳腺癌患者,并未发现一级以上的CAR T细胞相关不良反应。

6 免疫治疗的biomarker

为了筛选最有可能从单药ICIs治疗获益的患者,并开发克服ICIs耐药的联合疗法,寻找预测TNBC免疫治疗疗效的biomarker至关重要。目前已确证的biomarker仅有两项:错配修复缺陷和免疫细胞PD-L1表达。除此之外,TNBC免疫治疗潜在的biomarker还包括高肿瘤突变负荷(TMB)、TILs和免疫浸润的转录特征。

7 总结与展望

尽管已经有免疫治疗药物在TNBC领域获批,但目前仍有许多亟待解决的临床问题。例如PD-L1阴性或既往接受过PD-1/L1治疗的TNBC患者该选择何种治疗方式、如何有效减少免疫相关的毒副作用等等。

除了本文中介绍的免疫单药、免疫联合治疗、新型免疫制剂的相关研究外,目前也有许多新的治疗策略正在探索当中,包括ICIs抑制剂联合化疗或靶向药物,Toll样受体9(TLR9)激动剂、乳腺癌疫苗、新抗原疫苗等新型免疫制剂的联合策略(表6)。相信随着这些研究结果的不断涌现,免疫治疗会给TNBC患者提供更为安全有效的治疗选择。

参考文献

1.Keenan TE, Tolaney SM.Role of Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer. J Natl Compr Canc Netw.2020 Apr;18(4):479-489.

2.Cortes J, et al.Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previouslyuntreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breastcancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3clinical trial. Lancet. 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828.

本文来自公众号VIP说,作者吲哚。

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关键词:
三阴性乳腺癌,免疫检查点,免疫治疗

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