病毒变异当前,辉瑞疫苗又引过敏,罪魁祸首究竟是谁?

2020
12/25

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熊粤蛟 / 健康界
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聚乙二醇引发疫苗过敏,辉瑞和Moderna都含有这种物质,疫苗还能打吗?

近日,国外媒体曝出,英国出现了一种“可怕”的新冠病毒变异株,传染性比之前提高了70%,凭借着超高的传染性,该病毒在伦敦和英格兰东南部快速蔓延,并且正在成为英国流行的主要病毒变异株,为此,英国政府也采取了更为严格的出境和旅游禁令。

人们因新冠疫苗接二连三的好消息鼓舞的心再度紧张起来,新冠病毒变异了,之前的疫苗是否还有效?目前在疫苗领域领先的辉瑞和Moderna公司正在开展新的研究,旨在证明他们的疫苗是否对变异毒株具有中和能力,辉瑞在一份声明中称他们的疫苗具有中和多种突变病毒株的能力,而Moderna公司则回应称其生产的疫苗诱导的保护力预计对英国变异毒株有效,所以疫苗短期内应该是不会失效的。

日前,英国和美国已经开始使用辉瑞-BioNTech疫苗启动第一批疫苗接种,但是在接种人群中,却出现了罕见的过敏反应。美国接种的超过27万人中,发现了6例过敏反应,英国也记录了两例类似反应。的确,任何疫苗都有发生过敏反应的风险,因为人与人的体质存在差异,但通常情况下因疫苗引发的过敏极为少见,大概100万次剂量中能观察到1次。所以,相较而言,辉瑞疫苗的过敏反应发生率偏高。

图1 外媒关于辉瑞疫苗过敏反应事件的报道

III期临床试验中疫苗安全性有保证

早在12月10日,辉瑞就已经在《新英格兰医学杂志》上正式发布了其开发的疫苗BNT162b2的III期临床试验数据1,评价了BNT162b2的安全性和有效性。总共43448人参与了接种试验,21720名试验志愿者注射了BNT162b2,21728人注射了安慰剂,在疫苗注射人群中,有8人感染新冠病毒,而在安慰剂组中,共162人感染新冠病毒, BNT162b2疫苗的保护力高达95%。

图2 DOI:10.1056/NEJMc2032195

对疫苗的安全性,文中也给出了详细的统计数据。截止10月9日,共有37706名参与者在第二次剂量之后获得了中位数至少两个月的安全数据。中位年龄52岁,42%的参与者年龄超过55岁。

首先是局部反应,接种疫苗的志愿者局部不良反应的发生率更高,轻度到中度的接种部位疼痛是最为常见的局部反应,严重疼痛的报告率不超过1%,报告注射部位发红或者肿胀的频率明显低于疼痛。总的来说,局部反应大多数是轻度到中度的严重程度,并且在1~2天内恢复正常。

就全身反应而言,最常报告的全身性不良事件是疲劳和头痛,第二次接种后,55岁以下的年轻人群中,疲劳和头痛的发生率分别是59%和52%,而年龄大于55岁的老年人群中,疲劳和疼痛的发生率分别为51%和39%。但是安慰剂组报告疲劳和头痛的频率也不低,第二次接种后,年轻接种者疲劳和头痛分别为23% 和24% ; 老年接种者疲劳和头痛分别为17% 和14%。

16%的年轻疫苗接种者和11%的老年接种者在第二次接种疫苗后出现了发烧,但在安慰剂组中,仅有0.8%的年轻人群和0.1%的老年人群出现发烧,疫苗组和安慰剂组都仅有2名参与者发烧温度超过40℃。和局部不良反应一样,全身反应一般仅出现在接种疫苗后1~2天,并且很快恢复正常。

图3 接种BNT162b2不良反应

接种BNT162b2的人群中,4人发生与疫苗相关的严重不良反应,包括与疫苗接种有关的肩部损伤、右腋淋巴结病、阵发性室性心律失常和右腿感觉异常。总体来讲,严重不良事件发生率很低,而且与安慰剂组类似。

聚乙二醇恐成元凶

从以上数据中可以看到,在临床试验中并未报道过敏反应事件,因为临床试验的数据毕竟是有条件的。新冠疫苗的受试人群需要经过筛选,对所有疫苗成分有过敏史的人群以及以前对任何疫苗有不良反应的人皆被排除在外,也就是说,临床试验的良好结果并不能完全在实际使用中得到复制。

美国食品药品监督管理局生物制品评估和研究中心主任Peter Marks博士指出,引起这些反应的罪魁祸首可能是一种叫做聚乙二醇(PEG)的化学物质。疫苗的主要成分是mRNA,在注射后很快就会发生降解,不太可能诱发过敏,其他成分则是脂肪、盐类和糖类,都不是常见的过敏原,PEG是其中最有可能引发过敏反应的物质。

值得一提的是,除了辉瑞,Moderna公司的疫苗中也含有PEG。在这之前,PEG从未被批准用于任何一种疫苗中,此次在疫苗中使用这种物质,还是因为这两种疫苗都是mRNA疫苗,而此前,也从来没有任何一种mRNA疫苗上市。

辉瑞和Moderna疫苗中都含有包裹在脂质纳米颗粒(LNP)中的mRNA,这种脂质纳米颗粒(LNP)因为其亲脂性,所以可以与细胞膜融合,有助于mRNA进入人体细胞中,同时还发挥着佐剂的作用,用以加强疫苗的免疫反应。这些纳米颗粒是PEG化的——通过化学键吸附在PEG分子上以增加稳定性和寿命。

图4 mRNA疫苗递送过程

PEG有引发过敏反应“前科”

PEG也称为聚环氧乙烷或聚氧乙烯,是指环氧乙烷的寡聚物或者多聚物,PEG可以用于修饰药物蛋白,以增加药物分子的稳定性,延长其作用的半衰期。此外,PEG在工业上也得到了广泛应用,可以作为食品添加剂、用于牙膏和洗发水中作为增稠剂、溶剂和软化剂等。虽然之前认为PEG是一种惰性物质,但是越来越多的证据表明,PEG可能会引发人体的过敏反应。

已有研究报道,PEG引发的过敏反应包括过敏性休克和接触性荨麻疹等,即使只有少量摄入,也足以引发易感人群的全身性过敏反应2

2014年,来自杜克大学的Bruce Sullenger团队在使用含有PEG化的RNA的抗凝剂试验中发生了类似的问题,在1600例接受药物治疗的患者中,0.6%出现了严重的过敏反应,甚至导致了一名参与者的死亡,研究小组也不得不停止了III期试验。进一步研究发现,这些过敏反应与试验参与者体内预先存在的PEG抗体是造成过敏反应的元凶3

众所周知,过敏反应是指已产生免疫的机体在再次接受相同抗原刺激时所发生的组织损伤或功能紊乱的反应,只有先前体内就存在抗PEG抗体的人才有可能发生过敏反应。而根据2016年的另外一项研究,约有72%的人体内都含有抗PEG抗体4。在该文章中,作者提到,在1970-1999年收集到的血清标本中,约56%的样本中检测到抗PEG抗体,人群中抗PEG抗体的存在是一种普遍现象,可能与日常生活中接触过PEG有关。

而无论是辉瑞疫苗还是Moderna疫苗,既定的接种程序都需要接种两次,即使是体内没有PEG抗体的人群,在第一次接种后也会产生针对PEG的抗体,而这可能会增加疫苗过敏的风险。

如果疫苗过敏确实是由于PEG引起的,我们应该做些什么?根据美国FDA提供的资料,如果接种者对疫苗中的任何一种成分有严重过敏史或者在接种第一针后出现了严重过敏反应,那么不建议继续接种疫苗。接种后,之前有任意过敏史的人群应留观30分钟,其他人群应当留观15分钟。

当然,具体是何种成分造成了疫苗过敏,还需要确切的研究数据证明,新技术确实会带来新的风险,这是无法避免的。

参考文献

1.   Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. New England Journal of Medicine. 2020.

2.   Gachoka D. Polyethylene Glycol (PEG)-Induced Anaphylactic Reaction During Bowel Preparation. ACG Case Rep J. 2015;2(4):216-217.

3.   Ganson NJ, Povsic TJ, Sullenger BA, et al. Pre-existing anti-polyethylene glycol antibody linked to first-exposure allergic reactions to pegnivacogin, a PEGylated RNA aptamer. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016;137(5):1610-1613.e1617.

4.   Yang Q, Jacobs TM, McCallen JD, et al. Analysis of Pre-existing IgG and IgM Antibodies against Polyethylene Glycol (PEG) in the General Population. Analytical Chemistry. 2016;88(23):11804-11812.

5、https://www.sciencemag.org/news/2020/12/suspicions-grow-nanoparticles-pfizer-s-covid-19-vaccine-trigger-rare-allergic-reactions

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关键词:
辉瑞疫苗,聚乙二醇,过敏反应

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