【Nature子刊】癌症干细胞致命弱点被发现!Mll1抑制剂可治疗结直肠癌,效果优于化疗!

2020
12/23

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自从在德国引进结肠镜,可以进行癌症早期检测后,癌症晚期患者每年诊断次数有所减少,因为检测后可立即将其清除。所以,结肠癌的死亡率下降了:女性下降了26%,男性下降了21%。最近有项新研究发现小鼠缺乏Mll1基因后,无法诱导出任何肿瘤。

导言:最近有项新研究发现小鼠缺乏Mll1基因后,无法诱导出任何肿瘤。从而提出Mll1抑制剂(即专门阻碍癌症干细胞的疗法)可治疗癌症晚期患者,增加治愈率。

结肠癌是西方国家第四大致命癌症,仅次于肺癌、前列腺癌、乳腺癌。这是因为肿瘤生长缓慢,发现时已是晚期,因此结肠癌晚期存活率仅为5%。

自从在德国引进结肠镜,可以进行癌症早期检测后,癌症晚期患者每年诊断次数有所减少,因为检测后可立即将其清除。所以,结肠癌的死亡率下降了:女性下降了26%,男性下降了21%。最近有项新研究发现小鼠缺乏Mll1基因后,无法诱导出任何肿瘤。

这项新的研究由Walter Birchmeier教授领导的研究人员进行,并于12月21日发表在《Nature Communications》上,题为“The epigenetic regulator Mll1 is required for Wnt-driven intestinal tumorigenesis and cancer stemness ”。

文章发表截图   来源:《Nature Communications》

Johanna Grinat博士说:“目前,癌症的治疗方法非常有限,即使化疗成功,癌症仍会复发。而复发性癌症要比原始肿瘤更具侵略性。复发性癌症被认为是由癌症干细胞引起的。因此,我们认真研究了癌症干细胞。”

含有大量Mll1的结肠癌患者预后更差

由Walter Birchmeier教授领导的研究小组鉴定了Mll1,该蛋白可调节小鼠和人结肠癌细胞中的干细胞基因。Mll1是一种位于DNA上的酶,可以“表观”地控制某些基因的表达。

在小鼠试验中,研究人员能够通过Mll1基因触发肠肿瘤的形成。但是,如果小鼠缺乏Mll1基因,则无法诱导出任何肿瘤。这个结论对人类也适用:富含癌症干细胞的人类结肠癌细胞培养物丧失了某些干细胞特性后,并且在Mll1被阻断时表现出的攻击性较弱。

巴塞罗那Eduard Batlle教授和生物信息学家一起使用的临床数据表明:含有大量Mll1蛋白质的结肠癌患者的预后要比那些含有少量Mll1的肿瘤患者的预后更差。

Grinat解释说:“Mll1控制某些基因的表达主要是在癌细胞干细胞中完成的,其中Wnt信号通路被强烈激活。这意味着,通过使其失活,我们可以特异性地治疗癌症干细胞。”

Wnt信号通路调节干细胞的自我更新和分裂。如果发生突变,触发更活跃的Wnt信号级联反应,则受影响的干细胞将比健康干细胞更具抵抗力。然后它们不受控制地繁殖并形成肿瘤。

研究发现了一种分子开关——Mll1,该开关主要控制结肠癌中癌症干细胞的自我更新和分裂。

更有效的癌症疗法——Mll1抑制剂

在小鼠试验中,总是有足够的癌症干细胞用于实验,科学家可以对小鼠“敲除”一个基因来进行癌症治疗。虽然这种方法对人类不可操作,但是Mll1可以用化学药物进行封闭,例如Mll1抑制剂Ml-2和MM-401。它们可以与Mll1复合物结合,从而使其失活。

当然,肠道中的健康干细胞在此过程中不会被阻断。

伯希迈尔说:“我们能够使用另一种系统,在小鼠唾液腺癌细胞中发现Mll1仅影响癌细胞,不影响健康干细胞, 这为治疗其他类型的癌症提供了希望。因为动物模型表明,头颈部肿瘤具有相同结构。根据小鼠研究,杜塞尔多夫大学医院目前正在进行临床试验,以评估Mll1抑制剂在治疗头颈部肿瘤中的应用。”

如果成功的话,将来可以使用化学疗法和Mll1抑制剂(即专门阻碍癌症干细胞的疗法)治疗癌症患者,增加治疗成功机率!

参考资料:

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-achilles-heel-cancer-stem-cells.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41467-020-20222-z

本文转自转化医学网


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关键词:
干细胞,肿瘤,基因,癌症,小鼠

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