卒中茶后:血小板与脑卒中的聚和散

2020
12/23

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John H. Zhang /  卒中轶事
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人其实更怕小的动物和生物,我们怕蜜蜂,怕蚊子,甚至怕蚂蚁,当然我们最怕更小的,看不见的细菌。过去的人一旦受伤感染,几乎都是死路一条,可以说细菌曾经是人类的杀手。后来又有了更小的病毒。

天地玄黄,宇宙洪荒。人世间有正有反,有阴有阳,有大有小,有聚有散。

对人来说,大并不可怕。恐龙非常的大,现在只剩下骨骼和脚印。大象也很大,如果不是人类特意保护的话,早就绝种了。

难怪邓小平(1904-1997)说,天塌下来不要紧,有高个儿接着呢。身材高大的人,需要的能量更多,估计活不过身材矮小的人?

人其实更怕小的动物和生物,我们怕蜜蜂,怕蚊子,甚至怕蚂蚁,当然我们最怕更小的,看不见的细菌。过去的人一旦受伤感染,几乎都是死路一条,可以说细菌曾经是人类的杀手。后来又有了更小的病毒。

中国人现在的头号杀手是脑卒中,那么对脑卒中病人来说,最可怕的大概就是血中最小的细胞-血小板了。

从1841年发现血小板到1906年英文的 “血小板 - Platelet” 一词正式出台,人们就开始推测血小板造成的血栓形成(上图,血小板和红细胞血栓)是否与脑卒中有关。

古人云:有阴必有阳,有毒必有解。

在人们认识到血小板的同时,从1852年合成乙酰水杨酸到1899年德国拜耳公司推出抗血小板的阿司匹林,人们又开始推测阿司匹林是否可以预防和治疗脑卒中。

血小板和阿司匹林同时出现在20世纪初(1900年-)脑卒中的世界舞台上,真的是冤家路窄,演出了一场影响千家万户,聚散交叠,悲欢离和的戏剧。

郑廷玉《楚昭公》:不是冤家不聚头。

人类同时发现血小板和阿斯匹林,难说不是上天有意的安排。

1912年之后人们有了诊断心脏病发作的手段。在此之前,心脏病发作而活下来的病人往往被误诊为消化不良或胆结石。而脑卒中病人的诊断仍然依赖尸体解剖。1918年造成全世界死亡5千万人的大流感使得阿司匹林一举成名,成为家家必备的热销药。

那时,人们对血小板和阿司匹林的功能和机理都不清楚。

所以,历史上第一个向病人推荐使用阿司匹林来预防心肌梗塞和脑卒中的是美国加州 Glendale 一个毫无名气的家庭医生 Lawrence L. Craven(1883-1957,上图左)。

Craven 是家庭医生,内外妇儿什么都看。他36年主要的外科工作是切除扁桃体和拔牙,早上做完手术,中午病人回家,从来不发生创口出血事件。

但是自从1944年有了阿司匹林口香糖之后,Craven 发现切除扁桃体或者拔牙后的儿童都大嚼含有阿司匹林的口香糖来减少疼痛,而手术后创口出血的病人迅速增多了。

怀疑阿斯匹林导致术后伤口的出血,内外妇儿什么病人都看的 Craven 联想到是否可以用阿司匹林来防止心脑血管的血栓形成。

Craven 通过临床观察还发现,冠心病主要发生在男性病人。

变害为利,化敌为友,1948年 Craven 开始向30-90岁男性病人推荐一天一颗650到1950毫克阿司匹林(上图右,1921年的阿司匹林)来减少心脏病的风险。

1950年 Craven 在《西部内外科年鉴 - Ann West Med Surg》(上图)上写信,报导了400个男性病人,使用阿司匹林二年,没有一个人发生心肌梗塞。

于是,Craven 第一个把阿司匹林导致出血的作用与预防冠状动脉血栓形成联系在一起。

同年,Craven 在《保险公司医学杂志 - J Insur Med》上发表了第二封信。

信中写道,为了证实阿司匹林的效果,1950年 Craven 每天吃12片阿司匹林,连吃了五天,导致鼻子出血。而他50年来从未出现过鼻子流血的现象。

为了反复验证,他重复的吃了阿司匹林,再次导致大量的流鼻血。

但是因为没有对照组,Craven 的文章很难发表在主流杂志上。他的弟弟 Earl Craven 当时在《洛杉矶时报》做助理编辑,把他的发现写成了文章1952年发表在《洛杉矶时报》上,可惜也没有掀起什么风云。

Craven 是个家庭医生,不懂学术研究,他推荐使用阿司匹林预防心脏病,大概只是凭借反复的临床观察和自我推断。他的好运气是他只针对男性病人,后来人们发现阿司匹林对男性病人效果更好。

相反,受过培训的专科医生很难把拔牙出血与预防心脑血管病联系在一起,大医院的教授们又受到血小板功能和阿斯匹林药物机理都模糊不清等条条框框的约束。

所以,历史把第一个使用阿司匹林来预防心脑血管病的重任交给了一个不懂科研,没有学术概念的小医院医生 Craven。

现在我们知道,血小板是血液的成分之一,最多2-3微米大小,肉眼看不见。

血小板出生于骨髓,是骨髓巨核细胞的细胞质碎片,所以没有细胞核。

一旦血管破裂出现出血现象,血小板立即吸附在内皮细胞上,然后激活,造成更多的血小板聚集,形成白色血小板血栓。并且同时启动凝血的过程,导致纤维蛋白和红细胞沉积,再形成红色血栓,从而达到止血的目的(上图,血小板和红细胞,箭头所指是血小板,在体外血小板迅速开始凝聚)。

因此,血小板又曾经被命名为 “血栓细胞 - Thrombocytes”。

血小板数量过多或者过少都是病理现象。

除了帮助止血之外,血小板对异常的血管壁形状和压力敏感,比如血管壁斑块改变了血管壁的形状和局部血流动力学,也可以导致血小板的吸附,激活和血栓形成。

因此,在完整的血管之内,异常的血管壁可以激活血小板,形成血栓,阻断血流。如果发生在颈动脉,可以造成颈动脉狭窄,甚至关闭,颈动脉血栓脱落后可以造成脑栓塞。如果发生在脑血管,则导致脑动脉狭窄,闭塞,甚至缺血性脑卒中。

为了证明 Craven 1948年的历史性创举,我专门查了1960年以前有关血小板和阿司匹林的文献。

美国 Mayo 诊所的内科医生 Takuji Shionoya 1927年在《实验医学杂志 - J Exp Med》上发表了一系列七篇文章,发现兔子体外循环被阻断的原因是血小板形成的白色血栓。他还比较了温度对血栓形成的影响,当温度降到7-15度时,血块形成时间明显延长到15-25分钟,当血液加热到40到55度时,血液在2-4分钟迅速形成血块。似乎当温度降低时,血小板的功能也下降。

阿司匹林1960年以前的文献主要是治疗风湿性关节炎,而且多是报道它的副作用,包括出血和胃溃疡,甚至精神异常。

因此,在1950-1960年以前没有人把血小板和阿斯匹林与脑卒中联系在一起。

Craven 出生于美国的爱荷华州,1914年毕业于明尼苏达大学医学院。他第一次世界大战期间入伍,做到连长。离开军队后,他与夫人一起来到加州 Glendale 纪念医院工作。

1953年,Craven 在《密西西比河流域医学杂志 - Miss Valley Med J》上再次发表文章,报道1500个45到65岁肥胖少动的男性,使用325毫克阿司匹林三年内无人出现心肌梗塞。

1956年,Craven 在《密西西比河流域医学杂志 - Miss Valley Med J》上发表了第四篇也是他最后一篇文章(上图),八年累计治疗了8000个男性病人,其中有九个病人死于心血管事件。解剖发现,病人都死于主动脉动脉瘤,没有一例死于冠状动脉血栓。

在1956年的文章中,Craven 强调阿斯匹林可以预防 “小卒中 - Little Strokes”,大概是指现在的短暂性脑缺血发作或轻度脑卒中,至少他发现没有一个病人出现脑卒中。

Craven 74岁在访问他侄女后回家的路上突然发病,他的夫人 Mabel 立即把车开到医院,但是那时他已经过世了,死于心肌梗塞。

天天讲阿司匹林预防心脏病的 Craven 死于心肌梗塞,大概也是当时人们怀疑阿司匹林是否真的有预防心脏病作用的原因之一。在 Craven 的研究中,阿斯匹林似乎超级有效,可能提示他治疗的大多数是健康人群。

有人说,Craven 向45到65岁的男性病人推荐阿司匹林来预防心脏病和脑卒中,估计65岁以后他自己可能停止了使用阿司匹林。也有人说,医生给自己开的药不灵。我感觉是上天有意为之,告诫人间世事艰难,不能一帆风顺。

因为缺乏科学性设计,而且缺乏对照组,加上朝中无人,Craven 的四篇文章都发表在名不见经传,上不得台面的地区性杂志上,他历史性的发现和历史性的创举,并没有在脑卒中历史的长河中掀起任何波浪,属于死后出名。

估计主流杂志都拒绝了 Craven 的文章,否则他也不会跑到密西西比落后的美国南方去发表他的观察。有名望的医学大杂志大概都去追求严谨的科学了,反而忘记了医学科研的目的是为了帮助病人。

刘白羽《红太阳颂》:热血沸腾 - Hot Blooded。

Craven 的壮举令人热血沸腾,膜拜钦佩,同时也令人感叹世事不公。他八年治疗了八千例病人,没有一例出现心脏病或脑卒中,却无法进入脑卒中主流社会,得不到任何人的关注。

古罗马的 “盖伦 - Claudius Galen"(129-216,见盖伦一章)认为,脑卒中与脑中血液过多,血液过热有关,因为人在极度兴奋激动,特别高兴的时候,满脸通红,血管膨胀,浑身发热,容易发生脑卒中。

中国古人对热血的描述很多,都是形容令人激动的场面,也是容易发生脑卒中的时候。

比如《大唐西域记·秣底补罗国》中唐玄奘说:“说是语已,心发狂乱,五舌重出,热血流涌”。

元朝宋无的《战城南》诗曰:“军中七日不火食,手杀降人吞热血”。

热血是一种令人血液沸腾,充满力量的感觉。在看体育竞赛或者打斗和战争场面时,人们容易出现热血沸腾的感觉,像是一种共鸣。

有人把热血翻译成英语 Passionate,似乎是多情之意。美国人常称一个容易激动的人为 “热头 - Hot Headed”,甚至 “热血- Hot Blooded”(上图左,右:瑞士 Paul Klee(1879-1940)1938年画的 “热血女孩儿 - Hot Blooded Girl)。

不知道在热血沸腾的时候,血小板的功能是否会出现相应的改变,活性增加,使病人更容易出现脑卒中?

历史上第一个发现脑血管闭塞导致缺血性脑卒中的是瑞士的小诊所医生 Johann Jakob Wepfer(1620-1695,见 Wepfer 一章),1658年他在《脑卒中历史 - Historiae Apoplecticorum》一书中展示脑卒中,除了是脑出血之外,也可以由脑动脉堵塞所致。

两百年之后,德国的 Rudolf Virchow(1821-1902,见 Virchow 一章)1859年创造了栓塞和血栓形成两个词,用来描述包括肺和脑动静脉栓塞和血栓形成等多种血管异常,一针见血地指出了脑卒中的原因。

但是 Virchow 并不清楚是什么机理导致了血栓形成从而闭塞了脑动脉。

法国的病理学家 Jean Cruveilhier(1791-1874,见 Cruveilhier 一章)认为,脑血栓形成可能与炎症有关。但是炎症可能只是诱发因素,而不是引起血栓形成的本质。

随着显微镜技术的发展,1841年英国的 George Gulliver(1804-1882,上图左)观察红细胞的时候,在历史上第一次观察到了血小板,并且画出了血小板的形态。Gulliver 同时发现凝血时需要纤维蛋白的参与,但是他不知道血小板的作用。

Gulliver 没有正式发表自己的观察,而是在1842年编辑《Gerber 人和哺乳动物整体和局部解剖学》的英文版时,加上了一篇附录,描述了他自己对血液和淋巴液的研究。

英国医生 William Addison(1802-1881,上图中)1842年第一次画出了血小板和纤维蛋白形成的血栓。他在1856年提出《细胞治疗 - Cell Therapeutics》的概念。

英国医生 Lionel Smith Beale(1828-1906,上图右)1864年第一次发表了血小板的画像,他认为图比文字更重要。Beale 坚信显微镜对医学的帮助,发表了多本与显微镜和疾病有关的专著,包括《显微镜在临床实践中的应用》。

自从被发现,血小板在较长一段时间里被认为是血液中毫无功能的细胞碎片,

与血小板相比,阿司匹林的历史悠长。

阿司匹林来自 “绣线菊 - Spiraea”,有效成分是 “水杨酸 - Salicylic Acid”。茉莉花,豆类,三叶草和柳树都含有水杨酸。

早在3500多年以前,Ebers Papyrus(公元前1550年,1862年被发现,上图左)就有记载,古埃及人曾用柳树皮来治疗疼痛和发热。

古埃及的医学遗传给了古希腊,古希腊的 "希波克拉底 - Hippocrates"(公元前460-370,见希波克拉底一章)在2400年前曾记载,柳树叶和柳树皮可以缓解发热和疼痛。

1763年,英国的牧师 Edward Stone(1702-1768,上图中)又重新的发现了柳树皮的功能。

据说,有一天得了疟疾的 Stone 站在柳树下,随手掰了一枝放在嘴里嚼着,发现柳树皮很苦。想到良药苦口,又考虑到当时人们才发现秘鲁金鸡纳树皮里有奎宁可以治疗发热,于是他用柳树皮的粉末治疗了50个疟疾等发热病人,对症状有所缓解(见南无-阿司匹林一章)。

1828年德国药学家 Johann Buchner(1783-1852)首先从柳树皮里分离出黄色结晶体 “水杨素 - Salicin”,1838年意大利的 Raffaelle Piria(1814-1865)把水杨素合成为水杨酸,1852年法国的 Charles Gerhardt(1816-1856,上图右)首先把水杨酸再次合成为乙酰水杨酸,也就是后来的阿司匹林。

可以说,Gerhardt 历史上第一个合成了阿司匹林,但是他制造的乙酰水杨酸产物并不稳定,无法应用。

虽然1852年阿司匹林的合成仍然停留在实验室阶段,德国的解剖学家 Max Johann Schultze(1825-1874,上图右)1865年在研究白细胞时,历史上第一次准确地描述了血小板。并且,他认为血小板是血液正常组成的一部分,值得深入研究。

1865年 Schultze 发起并编辑了《显微解剖档案 - Archiv fur Mikroskopische Anatomie》杂志,创刊文章之一就是他自己的文章《加热物体台及其在血液检查中的用途 - Ein Heizbarer Objecttisch und Seine Verwendung bei Untersuchungen des Blutes》,长达42页。

文章的目的是研究温度对细胞浆的影响,而血液细胞只是其中的标本之一。

在观察温度对各种白细胞的作用时,Schultze 发现了一种 “血小球 - Spherules”,远小于红细胞,偶尔聚集在一起,有时可以在纤维蛋白中发现。

Schultze 认为,血小球是血液的正常组成部分,因为他在几个人,包括他自己的血液中,都发现有血小球的存在。

1865年也是 Schultze 生命中悲剧的一年,他的夫人在与他度假时突然死亡,第二年他的两个儿子也意外的过世。

大概人生的悲剧对他打击太大,自从1865年发表了血小板的文章之后,Schultze 再也没有涉及任何与血液相关的研究,而集中精力去研究嗅觉,听觉和视觉等感觉神经元。

Schultze 主要以提出细胞理论(上图左)而闻名于世,1863年他定义细胞有细胞核,细胞浆和细胞膜。

Schultze 的人生悲剧,虽然推迟了血小板的研究,却给了意大利的 Giulio Bizzozero(1846-1901,上图右),Virchow 的得意门生,对血小板研究一锤定音,盖棺论定的机会。

1881年 Bizzozero 研究了动物的血液,他在活体动物上使用显微镜观察血液的流动。在1882年长达71页的德语文章中,Bizzozero 证实了 Schultze 的观察,除了红细胞和白细胞之外,血小板是血中的第三个成分。

Bizzozero 对血小板的研究做出两个贡献。

首先 Bizzozero 重新命名 Schultze 的 “血小球 - Spherules” 为 “小盘子 - Piasteine - Little Plates”,即血小盘,因为血小板在显微镜的两维平面上类似盘状(上图左:Bizzozero 1882年画的血小板)。

我不知道为什么后来中文翻译成血小板,大概比血小盘更好听?或者血小板一词来自日文?从现在的立体图像来看,血小球似乎更准确。

第二,Bizzozero 解释了血小板的功能。他展示当血管破损后,血小板首先吸附在血管壁上。然后血小板被激活,聚集形成线状结构,现在称为纤维蛋白。

1881-1882年,Bizzozero 分别用意大利语,法语和德语发表了三篇文章,都命名血小板为 “血小盘 - Small Plates”,意大利语是 Piasteine,法语是 Plaquettes,德语为 Blutplattchen。

Bizzozero 的运气大概是在活体动物身上研究血流,在他之前多数人把血抽出来以后单独研究,往往造成血小板聚集,失去形状而不可辨认。

21岁时就被任命为 Pavia 大学的组织病理系主任,Bizzozero 系里培养出著名的学者 Camillo Golgi(1843-1926),1906年因其对神经系统研究的贡献而获得诺贝尔医学和生理学奖。

1892年 Bizzozero 就首先提出消化性溃疡可能与 Helicobacter Pylori 感染有关,这一概念直到1990年才开始被人们所接受。

钱钟书《围城》:冷血动物。

古希腊和古罗马的医学认为,脑卒中病人出现面部通红,脉搏充盈时提示脑中血液过多,血液过热,类似热血沸腾。同时,还有一种脑卒中病人面色苍白,浑身冷汗,皮肤冰凉,提示脑室中有湿冷的黑胆汁和痰,大概脑中缺血,血液偏凉。

美国有一本小说叫做《冷血 - Cold Blood》1966年出版,作者 Truman Capote(1924-1984)记载了1959年一个乡下小镇1家4口人被谋杀的事情。Capote 花了六年时间,走访了很多目击者和邻居才写完了这本书。虽然这里冷血是用来描述凶手的残酷,但是我们不知道这种人的血温是否确实低于正常?

世界上有很多冷血动物,是体温随环境温度的改变而变化的动物。中文也有冷血动物一说,比喻缺乏感情、对人对事冷漠的人。

用冷血动物来描述人出自钱钟书的《围城》:“李先生本来像冬蛰的冷血动物,给顾先生当众恭维得春气入身,蠕蠕欲活”。钱钟书的笔真是杀人于无形。

冷血动物的学名是变温动物,体内没有自身调节体温的机制,是除了哺乳类和鸟类的动物,因此,地球上的动物大部分都是变温动物。人们熟悉的冷血动物包括两栖爬行动物(上图左,右:温血动物)。

两栖动物没有血小板,他们有细胞核完整的血栓细胞,功能应该与血小板类似。有人听说过两栖动物会得脑卒中吗?应该研究一下。

冬天气温下降后,为什么全世界脑卒中病人大幅度增加?低温好像减少血小板的活性?低温导致表皮小血管收缩不能代表脑中大动脉也会痉挛?冬天,两栖动物的血已经冷了,而人的血仍然是正常温度,所以不正常?

血小板一词的英文 “Platelet” 是美国的 James Homer Wright(1869-1928,上图右)从 Bizzozero 的意大利文字翻译过来的,意思还是血小盘。

Wright 1906年发表文章使用了 “血盘子 - Plates” 这一称呼。1910年他再次发表文章,把盘子改为 “小血盘子 - Platelets” 或者血小盘,因为血小板实在太小(上图左)。

随后,血小盘/血小板一词被全世界的学者们所接受。

Wright 还发明了一种 “血细胞染色的方法 - Wright’s Stain”,一直沿用至今。

1900年有人使用 “血栓细胞 - Thrombocyte - Clot Cell” 来代表血小板。有细胞核的血栓细胞通常出现在非哺乳脊椎动物,包括两栖动物的血中。

Wright 不到27岁就成为哈佛大学麻省总医院病理实验室主任,以研究成神经细胞瘤闻名于世,并在其他领域做出多项重大发明,其中包括发现骨髓的巨核细胞是血小板的母细胞。

1915年,Wright 与 Richard C. Cabot(1868-1939)一起创办了《麻省总医院病历记录》这本杂志,后来改名为《新英格兰医学杂志》。

同样是1910年,另一个美国人 William W. Duke 在《JAMA》上也发表了血小板的凝血功能研究(上图)。

1908年毕业于约翰霍布金斯大学,Duke 初出茅庐二年,就发表了历史性的观察。

Duke 把 “出血时间 - Bleeding Time” 与血小板的浓度联系在一起,他第一个证明,血小板减少症的病人,输血后血小板浓度增高。Duke 为三例病人做了输血治疗,发现纠正血小板浓度之后,出血时间减少到正常,而当血小板消失后,病人再次发生出血。

与 Wright 合作,他们建立了血小板计数的方法。

为了确立血小板的功能,Duke 建立了血小板减少症的动物模型。

Duke 还创立了 “凝血时间 - Coagulation Time” 的测定。他还介绍了血小板的 “寿命 - Lifespan” 和 “再生 - Regeneration” 的概念。

Duke 发明的凝血时间和出血时间已经成为现在临床上日常的检测方法。

阿司匹林的研究与血小板的研究,可以说是齐头并进。

1897年德国一个染料公司-拜耳公司的化学家 Felix Hoffmann(1868-1946,上图左)合成了副作用小而且更稳定的乙酰水杨酸来治疗他父亲的风湿病。

10天后,Hoffmann 又合成了另一个非常著名的药物 “海洛因 - Heroin”。

据说经过反复的公司内斗之后,乙酰水杨酸终于得到拜耳公司的重视。当然,50年后拜耳公司的另一个科学家 Arthur Eichengrun(1867-1949)在1949年宣称 Hoffmann 是在他指导下进行的工作,至少他同意 Hoffmann 是具体做实验的人员。

1899年拜耳公司正式推出乙酰水杨酸,并且合成一个新药名 “阿司匹林 - 乙酰绣线菊”。

谁知赶上了1918年死了5千万人的全球大流感,没有疫苗,也没有特效药,阿司匹林立即成了最好的对症治疗药物。随后全球几乎所有的药店都可以随意买到阿司匹林,阿司匹林进入了千家万户。

俄罗斯最后一个沙皇的唯一继承人 Alexei Nicholaevich Romanov(1904-1918)有血友病。据说,当他发生出血,出现巨大血肿时,当时的帝国医生试图用阿司匹林来加剧出血谋杀他。幸好沙皇更喜欢民间的 “圣人 - Holy Man”(类似中国所谓有特异功能的僧人)Grigori Rasputin(1869-1916)而 Rasputin 停用了阿斯匹林,使用催眠术和信仰治疗。

阿斯匹林谋杀失败之后,1917年的2月革命把 Alexei 一家留放入西伯利亚,1918年沙皇全家被处死。

俄罗斯的医生似乎有用药物造成领袖出血致死的传统。据说苏联的领袖斯大林死于脑出血可能与医生偷偷的给他服用 “华法林 - Warfarin” 有关(见斯大林一章)。

《世说新语》:难兄难弟,同舟共济。

有人称血小板是一个 “灰姑娘 - Cinderella”,有人生,无人爱。

自从血小板被发现150年来,人们一直认为血小板是个坏东西,现代医学提供了无数的武器,都是抑制血小板的活性和功能。

似乎从一开始学者们就强调,血小板的凝血和血栓形成能力,而不是它本身的止血功能(上图左)。

脑卒中主要是因为血管壁发生了改变,导致血小板被激活,血小板只是执行它的正常功能(上图中),也是受害者。血管壁惹祸,血小板遭殃。所以,血管壁的改变才是病人发生脑卒中的本源(上图右)。

虽然几乎在发现血小板的同时,有人已经观察到血小板在出血性紫癫病人的重要性,但是血小板仍然像一个继子或者弃儿,人们一直看不到它的优点。

与此同时,阿司匹林的临床道路同样坎坷曲折,出现了 “阿斯匹林悖论 - Aspirin Dilemma” 的乌云。

有人发现,阿斯匹林不仅抑制血小板的聚集,它同时抑制血管壁上具有抗血小板聚集和血管扩张两个作用的 “前列环素 - Prostacyclin”。正负抵消,因此,人们不期待阿司匹林的抗血栓作用会有任何临床意义的前景。

相反,大剂量的阿司匹林有促进血栓形成的趋势。

血小板和阿司匹林真的是同舟共济,同甘苦,共患难。

人们开始祈祷,希望阿司匹林只抑制血小板上而不是血管壁上的 “环氧合酶 - Cyclo-Oxygenase”,只抑制血小板的聚集,而不减少前列环素的功能。

其中一个办法就是减少阿司匹林的浓度,使阿司匹林抑制 “血栓烷 - Thromboxane A2” 的合成,但不影响前列环素(上图)。

寻找具有上述 “生化选择 - Biochemical Selectivity” 特性最低浓度阿司匹林的征程开始了。

在各种试偿都失败之后,1980年有人在大鼠上用一种特殊的方法,找到了阿司匹林的生化选择性。

首先使用抗血小板抗体,制造大鼠A血小板减少症。然后从另一只经过阿司匹林治疗的大鼠B取血,再输入到血小板减少症的大鼠A。由此,受血大鼠A具有阿司匹林化的血小板和无阿司匹林化的血管。

在这种大鼠上发现了不影响 “出血时间 - Bleeding Time” 的阿斯匹林最低浓度。

因为阿司匹林不可逆的抑制环氧合酶,小剂量阿司匹林只能抑制部分血小板。临床上多次小剂量阿司匹林的累计效应,可以抑制所有的血小板。

聚散一道,玄妙无穷。

俗称:捆绑也是夫妻。

到了七十年代血小板再次遇到它的终身伴侣阿司匹林,不管血小板是否是无辜的,人们再次开始研究用阿司匹林抑制血小板来预防脑卒中。

如果在 PubMed 上查询 “阿斯匹林与脑卒中/脑缺血 - Aspirin and Stroke/Cerebral Ischemia” 的资料,那么最早在实验动物和脑缺血病人研究阿司匹林抗血小板和抗脑血栓作用的是美国的 Mark Dyken,只有输入“阿司匹林与脑血栓形成 - Aspirin and Cerebral Thrombosis” Craven 1956年的文章才出现。

1973年5月,Dyken 首先在《脑卒中 - Stroke》杂志发文展示(上图),先给10条狗服用5天的阿司匹林,然后用手术和化学方法在双侧颈动脉和股动脉上制造血管损伤,然后再给狗服用34天阿司匹林。

实验发现,8%(3/40根动脉)服用阿司匹林的狗有动脉血栓,而对照组36%(13/36根动脉)的狗都出现动脉血栓,两组明显不同。

但是阿司匹林对血管内膜组织恢复和愈合没有影响。

结论是阿司匹林减少颈动脉愈合时的血栓形成。这个结论离阿司匹林预防脑卒中还差了一步。

同年九月,Dyken 再次在《脑卒中》杂志上发文(上图,照片是 Dyken),报导了26 例颈动脉源的短暂性脑缺血发作 - TIA 病人的回顾性观察。

其中15例病人服用过阿司匹林(每天600毫克),11例病人没有服用阿司匹林的历史。

三个月的观察发现,13%(2/15)服用阿司匹林的病人有一次额外的短暂性脑缺血发作,然而82%(9/11)的对照组出现短暂性脑缺血发作。

文章提示血小板-纤维蛋白的栓塞大概是短暂性脑缺血发作的原因之一,阿司匹林治疗可能会减少颈动脉源的短暂性脑缺血发作。

Dyken 后来在1992-2000年成为《脑卒中》杂志的主编。

1976年两个神经外科医生总结了脑卒中的血液,尤其是血管壁的影响。动脉粥样硬化,斑块和溃疡导致狭窄和血流改变,诱发血小板的激活。他们强调了血小板在血栓形成中的启动作用。

重磅炸弹的证据,来自加拿大的临床实验大师 Henry Barnett(1922-2016,见 Barnett 一章)领导的一项研究。1978年在《新英格兰医学》杂志上,他们报导了阿司匹林的随机实验。

585个病人,每天1200毫克阿司匹林与 “亚砜吡嗪 - Sulfinpyrazone” 对照或合用相比,减少了男性50%的脑卒中风险和死亡。但是阿司匹林对女性无效。亚砜吡嗪无效。

到了2020年,阿司匹林抗血小板治疗脑卒中的文章,至少已经发表了8000多篇。

白居易《琵琶行》:杜鹃啼血。

唐朝白居易的《琵琶行》中写道:"住近湓江地低湿,黄芦苦竹绕宅生。其间旦暮闻何物?杜鹃啼血猿哀鸣"。

杜鹃啼血的典故是中国古代传说,杜鹃鸟乃上古蜀王望帝-杜宇所化,至春啼鸣。因杜鹃声音悲惨,叫起来昼夜不停,啼至血出,故称为杜鹃啼血,意指悲伤。

比如唐朝李善注引《蜀记》曰:“昔有人姓杜名宇,王蜀,号曰望帝。宇死,俗说云宇化为子规。子规,鸟名也。蜀人闻子规鸣,皆曰望帝也”。

唐朝顾况在《子规》诗感叹:“杜宇冤亡积有时,年年啼血动人悲。若教恨魄皆能化,何树何山着子规”。

鸟鸣如人说话,杜鹃话太多,说的口鼻啼血。我感觉第一杜鹃是话唠,第二杜鹃有血小板减少症?

鸟类血中是有血小板的,不知道是否有人用杜鹃来做脑卒中的模型?

近年来,脑卒中发病的图谱出现了改变,脑缺血发病率下降,而脑出血发病率开始上升,这里面阿司匹林 “功不可没”。随着越来越多的人服用阿司匹林,脑出血病人会进一步增加,而且不好管理(上图)。

另外,临床上使用阿替普酶时,有的病人出现口鼻出血,不知是否与 “杜鹃花与鸟,怨艳两何赊,疑是口中血,滴成枝上花” 有类似的发病机理。

虽然阿司匹林大战血小板,试图预防脑卒中的发生,但是阿司匹林不是万能的,阿司匹林对有些病人效果不好,包括第一个用阿司匹林来预防心脑血管病的 Craven。

因此,阿司匹林需要更多的帮手。于是 “氯吡格雷 - Clopidogrel” 登场了,功能是不可逆的抑制血小板上的 P2Y12 受体。

氯吡格雷的故事开始于1972年,当法国一个药厂 Castaigne SA(1973年被 Sanofi 收购)的 Fernand Eloy 团队在寻找抗炎症药物时,发现所有检查的药物都失败了,但是有些药物有抗血小板和抗血栓的副作用。

于是 Sanofi 药物公司选择了其中的 “噻氯匹定 - Ticlopidine” 来研究其抗血小板的作用,以及预防心外循环和血液透析病人血栓形成的可能性。

1978年噻氯匹定在法国上市,随后临床实验发现其对短暂性脑缺血,脑卒中,以及缺血性心脏病和周围血管疾病的病人有效果。

Sanofi 公司继续研发,在动物实验上检验了与噻氯匹定相关的1000多个不同药物的抗血小板和抗血栓作用,最后选出了一个 PCR4099,效果最好,可以被人耐受。

删除没有作用的异构体,PCR4099剩下的另一半异构体就是氯吡格雷。

1987年 Sanofi 公司开始氯吡格雷的研发,经过10年的努力和多种大型临床研究,1998年正式推出氯吡格雷进入市场。

因为作用点不同,联合使用阿司匹林和氯吡格雷可以增强他们抗血小板和抗血栓的效果,称为 “双抗治疗 - Dual Antiplatelet Theraoy”(上图)。

刘开《问说》:学无止境,创无止境。

人类对血液充满了好奇,崇拜和恐惧。血液成为诗人和哲学家写作,讨论和争辩的话题。比如文天祥《金陵驿二首》,“从今却比江南路,化作啼鹃带血归”。

对学术界来说,取血比获得任何组织都更容易,随着显微镜和染色技术的发展,血液学带领了整个医学的发展。

古中医在外科手术方面比其他古医学要落后,但是取血并不困难,不知道中医对血液有什么直接的研究?中国过去没有显微镜,看不到血细胞,但是中医应该有独特的止血方法。

古中医在治疗脑卒中时强调活血化瘀,理论上是正确的,只是缺少直接的脑血管开通手段而矣。但是古中医能够想到活血化瘀,提示那时人们已经感觉到脑卒中与血液流动不畅有关。因此,在脑卒中理论上,古代中医比西方医学更先进。

但是不清楚活血化瘀对脑血管的结构和密度是否有明显的影响,内科治疗往往不如外科手术来的直白,比如颅外-颅内动脉搭桥手术,把颅外动脉的血液引入颅内脑缺血的组织,几乎可以全面的改变病人的脑缺血。

上图病例来自上海华山医院神外的徐斌教授(上图上),男性,41岁烟雾病患者,术前做了颈外(上图下左)颈内动脉(上图下左二)造影。搭桥加脑-硬膜-肌肉血管融合术后半年,颈总动脉造影,显示病变的颈内动脉已完全闭塞,大脑半球血流得到完全重建。直接搭桥的颞浅动脉通畅(上图下左三),但贴敷的脑膜中动脉和颞中深动脉与皮层形成的自发吻合(自身 Angiogenesis)对改善脑血流也是功不可没(上图下右)。

一桥飞架,鬼斧神工,病人术前术后两重天。

科学不断地进展,也促进我们不断地学习,学无止境是正确的,同时也是中国式的谦虚,提示自己永远是个学生,在前人的框架里循环。但是科学发展是需要不断创新的,要不断超越前人的智慧。其实创无止境才是学有所用,才能出类拔萃,从学生变为老师,创新才是推动人类历史进程的动力。

希望中国的年轻学者们不仅仅是学无止境,更重要的是不断创新,超越前人留下的知识,开辟新的更好的脑卒中治疗途径。

唐寅《叹世其二》:冤家易解不易结。

阿斯匹林与血小板是一对冤家,在脑卒中的治疗上,这对冤家已经聚散了七十多年了。

Craven(上图左,右:1991年纽约时报发表纪念 Craven 文章的插图)第一个把这对冤家聚到了一起。

阿司匹林,氯吡格雷以及其他的抗血小板药物,在预防脑卒中上都有一定的作用,但是影响了血小板的正常功能,甚至导致有些病人出现脑出血的转化。

"天生我材必有用",对大面积的人群抑制血小板的功能,不管是一级还是二级预防确实都有一定的效果,但是理论上说不是一件好事,不是一条正路。在继续抗血小板的同时,我们需要找到更好的战略来预防脑卒中,比如清除血管壁的斑块,减少激活血小板的其他因素,治本而不只是治标。

冤家易解不易结,冤冤相报几时休?好聚,好散,阿斯匹林已经用了七十多年了,有功有过,它与血小板这一对冤家应该是考虑被化解的时候了。我们需要开发阿司匹林的其他功能,我们需要研究血小板的正面效果。

在现在的世界上可以说,阿司匹林是无处不在,无人不知,无病不治。

有人说,把我送入天堂,把我送入地狱,我都随身带着阿司匹林。

美国田纳西州孟菲斯三州神经内科所总裁王金星 - James Wang(上图)医师笑赞阿司匹林历史悠久,花絮繁多。

古希腊人在2500年前就用 “柳树皮茶 - Willow Pea Tea” 来减轻孕妇生产时的疼痛。这种茶就含有阿司匹林的成分。

王主任认为,“阿司匹林” 第一次临床试验是英国皇家医学会1763年后发表的五年试验报告:柳树皮治疗发热。

德国慕尼黑大学药理教授 Joseph Buchner 1828年从柳树皮提炼出水杨素,1876年在柳叶刀发表 “阿司匹林的第二次临床实验”,水杨素缓解风湿病人发热一文。

王主任说,世事难料。法国的 Charles Gerhardt 1853年首先合成乙酰水杨酸,因为产品不稳定,他没申请专利。德国拜耳公司的 Hoffmann 1897年改进方法,合成出稳定的乙酰水杨酸,却没有得到德国的专利,因为他不是第一个合成乙酰水杨酸的人。

“锦城丝管日纷纷,半入江风半入云”。

目前,阿斯匹林一级预防有争议,但是二级预防有独到之处。临床实验发现每天50毫克有效,高剂量没有叠加效果。

王主任表示,二级预防用药最好在发病的48小时之内给药,至少160毫克。在美国最小的剂量是81毫克,长期使用的话81mg/天就可以了。至于是否有耐药性,目前没有很好的证据。

美国杜克大学医学院神经内科终身教授,脑血管病主任和高级卒中中心主任冯武威(上图)医师同意,阿司匹林170年来因为价廉效优创造了药物史上预防心脑血管疾病的奇迹。

近年来,由于其他药物的迅速发展,尤其是降血脂他汀类药物的广泛应用,阿斯匹林在心脑血管疾病一级预防(预防首次发病)的作用有所降低,最近指南对它的推荐有所改变。

冯主任表示,一级预防基本不在脑卒中专科的管理范围之内,神经内科的病人都是已卒中病人,我们重点是二级预防(预防心脑血管疾病再次发生),指南对阿斯匹林的评价没有变动过。

阿斯匹林的帮手/对手是氯吡格雷,还有最新的 Brilinta(Ticagrelor 药物名)。阿斯匹林和对手短期联合应用比单纯阿司匹林在小中风或者高风险短暂性脑缺血病人上可以更有效的预防再次缺血性中风或者心脑血管意外和血管性死亡。

冯主任说,如果联合应用时间太长,出血率会增加,从而抵消预防心脑血管意外的正效应。目前几个大型临床试验都显示30天或者更短时间联合应用是最佳窗口期。

“况怨无大小,生于所爱;物无美恶,过则为灾”。

冯主任告诫说,阿斯匹林和对手过多联合,比如三个药物联合应用,在预防脑中风上就由于出血比率严重增加就没有任何优势,这就是所谓的物极必反。

中国首都医科大学天坛医院神经重症科主任刘丽萍(上图)教授表示,抗血小板治疗是缺血性卒中的 “基石” 已经广泛被大家所认同。

随着对血小板功能认识的不断深入,临床研究中各种抗血小板方案,单抗、双抗或三抗,也曾出不穷,为临床实践管理病人提供了很多的选择。

刘教授说,几天前,欧洲药监局发布公告,批准赛诺菲公司的心血管领域药物波立维的适应症拓展申请,批准波立维与阿司匹林联合应用治疗发病24小时内的轻型卒中或中高危 TIA 病人。

本次批准的新适应症依据为首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授牵头的 CHANCE 研究结果。

刘教授指出,越来越多的研究结果及进程告诉我们,对血管病的认识要从基础及病理机制出发,才能找到最关键的靶点。

临床选择治疗方案要遵循 “个体化治疗” 的原则,我们每天见到的病人看起来相同,但也千差万别,有着不同的病因、发病机制和临床表型,只有基于精准的个体化评估的治疗方案,才是最合适的选择。

“见微以知著,见端以知末”。

刘教授强调,从血小板的历史可以看到,研究者仔细的看到了和以往认识不一致的现象,才会想到还有哪些未解决的科学问题。抗血小板药物基因组学目前也渐渐成为研究中的热点,目的是为精准治疗心脑血管病患者提供更理想的指导策略。

送给 Craven 和其他研究脑血管病的学者们一首北宋李煜的《虞美人·春花秋月何时了》(上图),阿司匹林抗血小板已经走过了70年的路程,估计还会继续走下去。

希望中国学者能够另辟新径,在以不伤害病人的原则下,改善治疗和预防脑卒中的方法。

春花秋月何时了,往事知多少?小楼昨夜又东风,故国不堪回首月明中!

雕阑玉砌应犹在,只是朱颜改。问君能有几多愁?恰似一江春水向东流。

本文转载自卒中轶事,作者John H. Zhang


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关键词:
血小板,阿司匹林,脑卒中,病人,发现

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