微生物“好坏难辨”，它究竟在“抑癌”还是在“促癌”？

美国著名微生物学家马丁·布莱泽，曾在《消失的微生物》一书中写道：“微生物是地球上的生物主体，不只是因为微生物有庞大的种类、数量，还因为没有微生物，我们不能呼吸、消化、生存，而没有我们，微生物仍然存在。这是微生物的时代，过去如此，现在如此，将来还是如此。”

许多科学家认为，人体不仅是细胞组成的，更是微生物的集合。人类的肠道支持着一个复杂的生态系统，该生态系统包含10-100万亿个微生物所组成的群落，主要组成成分包括细菌、真菌、酵母、原生动物、古细菌和病毒等微生物。这个系统被统称为肠道菌群微生态系统，而它的基因组被称为肠道微生物组[1]。

肠道微生物组与人类共同进化，同时相互之间表现出很强的交互作用[2]。肠道菌群具有产生及调节多种代谢产物的能力，健康的肠道菌群可给予人类“强壮”的肠道功能，同时可以调节肠道的内分泌与神经系统功能[3]。肠道菌群的失调也与癌症、肥胖、炎症及一些神经系统疾病的发生有关[4]。

微生物组学显示——多种微生物参与癌症的发生

随着微生物组学的发生，科学界对微生物的认知不断刷新，甚至许多致病微生物也显示出它“好”的一面。我们知道，长期以来，幽门螺杆菌一直被认为是一种“坏”的细菌，它的存在与胃癌、慢性胃炎的发生密切相关。然而，近年来多项研究表明，在许多疾病中（如胃食管返流、食物过敏症）幽门螺杆菌扮演着积极的“角色”，因此，不少学者开始思考，已知的致病微生物在人体中的作用是不是也有它的“两面性”？

同时，在上个世纪，多数研究均是在探索某一特定的微生物在人体中的作用，但随着基因测序技术的发展，人们逐渐意识到——微生物的作用不是单一因素造成的，都与群体的分布呈现显著相关。

在多数癌症研究中，生活在我们肠道、皮肤和其他组织中的数以万亿计的微生物都被视为“良性的旁观者”，他们既不参与癌症的发生，也不促进癌症的进展。但是，许多癌症研究人员已经意识到——众多看似无害的微生物实际上并非如此。

在过去的十年里，有研究发现，肠道微生物可以产生破坏DNA的毒素和致癌代谢物，诱导致癌炎症，使肿瘤对化疗药物产生更强的抗药性，并抑制人体的抗癌免疫反应[5]。因此，来自美国华盛顿州西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的微生物学家Susan Bullman曾表示：“现在似乎每天都发现一些新的微生物似乎与癌症有关。”

那么，对于微生物这一整体而言，他们究竟是在抑制癌症的发生，还是在促进癌症的进展？

肠道微生物组同时存在“促癌”与“抑癌”双重作用

癌症的发生受多种内部和外部因素的影响，最终导致转化细胞的生长不受控制，现如今，已有明确的证据表明，“免疫编辑”这一过程可以调节免疫系统中前宿主与肿瘤之间的平衡。因此，关于微生物群对癌症免疫监视影响的研究也越来越多，证明了在多个推定步骤和不同癌症类型，微生物均存在促进癌症发生的作用。

免疫应答的强度和特征可能取决于肿瘤和微生物抗原之间的交叉反应性，或者取决于微生物相关分子模式对模式识别受体（PRR）的刺激。此外，已显示微生物会影响不同癌症类型的致癌作用，影响各种宿主因素，指示癌症标志，调节炎症，影响宿主细胞的基因组稳定性以及产生可以表观遗传学调控宿主基因表达的代谢产物。

2020年10月，一篇发表在Nature杂志上的研究，发现微生物组对抗由突变p53介导的WNT的抑制，从而促进远端肠癌的发生。我们已知一些癌症的发生是由p53缺失及突变引起的。在肠癌中，远端肠道的p53突变体具有预期的致瘤作用；然而，在近肠和肿瘤类器官中，它有明显的肿瘤抑制作用[6]。

该项研究中，在肿瘤抑制模式下，突变体p53消除Csnk1a1缺陷和ApcMin/+小鼠的异常增生和肿瘤发生，并促进这些小鼠衍生的类器官的正常生长和分化。在这些情况下，突变型p53比野生型p53在抑制肿瘤形成方面更有效。从机制上讲，突变型p53的肿瘤抑制作用是通过阻止WNT途径（通过阻止TCF4与染色质的结合）来驱动的。

图1： 突变的p53可以抵消近端肠道的异常增生和肿瘤发生，而不会恢复野生型转录活性

值得注意的是，肠道微生物组完全消除这种肿瘤抑制作用。此外，一种来自肠道微生物的单一代谢物—没食子酸，可以重现微生物组的全部效果。用没食子酸补充经肠道灭菌的p53突变小鼠和p53突变类器官，可恢复TCF4染色质相互作用和WNT的过度活化，赋予类器官和整个肠道以恶性表型。研究证明癌症突变的可塑性，并强调微环境在决定其功能预后方面的作用。

图2： 抗生素治疗可使突变的p53在远端肠道产生抑制肿瘤的作用