免疫检查点抑制剂一线治疗NSCLC:现状和未来

2020
12/21

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猫又 / VIP说
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免疫检查点在NSCLC一线治疗中的应用。

肺癌是中国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中以非小细胞肺癌(NSCLC)较常见,发生率占80-85%。大部分NSCLC患者确诊时已处于晚期,传统治疗后5年生存率仅约5%。

NSCLC的治疗中,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)的发展非常迅速,从后线治疗到晚期一线,甚至更进一步,正在改变NSCLC的标准治疗。然而ICI仍面临缺乏原发或继发耐药的监测与应对,缺乏有效生物标志物的瓶颈,以及如何实现免疫联合治疗精准化等挑战。

最近发表在FRONTPHARMACOL杂志(IF=4.225)的一篇综述“First-LineImmune-Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Landscapeand Future Progress”对ICI一线治疗NSCLC的现状和未来进行了全面的分析。

PD-1/PD-L1单抗单药治疗

近年来,研究者在NSCLC一线治疗领域开展了一系列抗PD-1/PD-L1单药治疗的研究,主要研究结果如下:

Nivolumab:CheckMate026研究结果表明,在PD-L1≥5%的NSCLC患者中,与标准化疗相比,Nivolumab单药治疗PFS、OS、ORR无获益,但是毒性较低,且高肿瘤突变负荷(Tumormutation burden,TMB)患者的ORR和PFS明显优于化疗。

Pembrolizumab:KEYNOTE001研究结果表明,PD-L1高表达(≥50%)患者相较于低表达(1-49%)患者,Pembrolizumab单药治疗的5年OS显著延长。KEYNOTE024研究和KEYNOTE 042研究结果均表明,与标准化疗相比,Pembrolizumab单药治疗均显著获益,且TRAEs发生率更低。KEYNOTE042证实尤其是PD-L1高表达的患者OS获益明显。

Atezolizumab:BIRCH研究结果表明接受Atezolizumab单药治疗的晚期NSCLC患者ORR、PFS、OS均明显获益,且安全性较高。FIR研究结果则进一步验证了Atezolizumab单药的临床获益。

PD1/PD-L1单抗联合治疗

从整体上看,ICI单药一线治疗NSCLC的疾病反应率较低,免疫联合治疗是发展趋势,PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗也在积极探索中,主要研究结果如下:

1.PD-1/PD-L1单抗联合化疗

Pembrolizumab联合化疗:KEYNOTE-021研究和KEYNOTE-189研究结果表明,在非鳞NSCLC患者中,与单纯化疗相比,Pembrolizumab联合化疗PFS、OS、ORR均获益明显,且KEYNOTE-189研究结果表明,在PD-L1高表达(≥50%)患者获益最为显著。而KEYNOTE407研究结果证实了,在晚期鳞状NSCLC患者中,与单纯化疗相比,Pembrolizumab联合化疗显着延长了OS和PFS,且死亡风险降低了29%。

Atezolizumab联合化疗:IMpower系列研究证实了Atezolizumab联合化疗治疗NSCLC效果显著。

在非鳞状NSCLC患者中,IMpower130结果表明Atezolizumab联合化疗相较于单纯化疗PFS、OS、ORR均显著获益;IMpower132研究结果表明Atezolizumab联合化疗相较于单纯化疗,OS无显著获益,但PFS显著延长;IMpower150研究结果表明,ABCP四联疗法(Atezolizumab联合贝伐单抗和化疗)组相较于对照组显著延长患者生存期。

在鳞状NSCLC患者中,IMpower131研究结果表明Atezolizumab联合化疗相较于单纯化疗,OS无显著获益,但PFS显著延长,尤其是在PD-L1高表达的患者中。

2. PD-1/PD-L1单抗与 CTLA4 单抗联合

Nivolumab联合Ipilimumab:CheckMate-227研究结果表明,与PD-L1表达无关,在高TMB患者中,双免治疗相较于单纯化疗治疗PFS和ORR显著获益。且亚组分析结果显示,OS获益在PD-L1表达阴性患者中更为明显。

Durvalumab联合Tremelimumab:MYSTIC研究结果表明,在PD-L1≥25%的NSCLC患者中,双免治疗相较于单纯化疗治疗OS和PFS均无显著获益。

ICI一线治疗的疗效预测标志物

PD-L1表达:肿瘤细胞可以通过表达PD-L1从而抑制T细胞参与抗肿瘤免疫反应,PD-L1的表达也是最早被认为可以预测PD-1/PD-L1抑制剂临床疗效的生物标志物,在很多肿瘤治疗中表现出指导意义。在NSCLC治疗领域,2020版NCCN治疗指南推荐PD-L1表达作为免疫治疗的生物标志物。

TMB:高TMB水平的肿瘤患者,其肿瘤细胞会表达大量的异常蛋白,可被免疫细胞识别,并激活免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。目前,FDA已批准Pembrolizumab用于治疗高TMB水平(≥10muts/Mb),且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性的实体瘤患者。这一批准说明,TMB作为免疫治疗的独立生物标志物得到了FDA的认可。然而,由于测试周期长,成本高及阈值标准化的问题,TMB作为免疫治疗的生物标志物还需要更多的探索。

讨论&总结

多项临床试验结果证明,单纯的ICI治疗和ICI联合化疗一线治疗NSCLC临床获益显著,单纯ICIs治疗策略包含PD-1/PD-L1阻断剂单药(ICIs单药)和PD-1/PD-L1阻断剂联合CTLA-4阻断剂(双免疫治疗)。但具体的治疗方案以及优势人群仍需未来更多探索。

探索有效的生物标志物仍是ICI一线治疗NSCLC的关键,目前,在NSCLC免疫治疗的临床实践中,主要生物标志物包括PD-L1表达、TMB,与TMB检测相比,PD-L1表达的检测具有简单,方便,价格低廉的优点,因此在实际工作中得到了更广泛的应用。

免疫疗法的疗效评估标准还没有明确定义,目前用于评估治疗效果的实体肿瘤1.1反应评估标准(RECIST1.1)主要基于影像学肿瘤大小的变化,可能会低估患者免疫疗法的疗效。因此,免疫相关RECIST(irRECIST)和免疫相关病理反应标准(irPRC)均正式被提出,但评估标准的准确性和有效性仍有待完全验证。

参考文献

Zhangfeng Huang, Wenhao Su, Tong Lu et al.First-LineImmune-Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Landscapeand Future Progress.Front Pharmacol, 2020, 11: 578091.

本文来自公众号VIP说,作者猫又,转载请联系原作者。



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关键词:
非小细胞肺癌,免疫检查点,PD-L1,ICI

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