40岁或患老年痴呆症，72岁才出现症状，她的大脑有什么秘密？

作为世界上最大的遗传性早发性阿尔茨海默症患者家庭成员，在美国生活的哥伦比亚人艾丽娅·罗莎·皮德拉希塔·德维莱加斯（Aliria Rosa Piedrahita de Villegas）体内遗传性地携带了一种罕见的基因突变。原本这意味着艾丽将在40多岁时患上阿尔茨海默症，但直到72岁她才出现了最初症状。

2020年11月10日，艾丽娅因癌症去世，不过她的阿尔茨海默症并没有严重恶化。

位于美国麦德林的安蒂奥基亚大学神经病学研究人员已经追踪研究艾丽娅一家30余年，希望能揭开早发性阿尔茨海默症的秘密。

作为此次追踪研究的一部分，几年前，麻省总医院的研究人员对她的大脑进行了核成像研究并发现，艾丽娅体内含有大量阿尔茨海默症中的一种蛋白质，即淀粉样β蛋白，但不含太多tau蛋白（一种在疾病级联中传播的有毒蛋白质）。

2019年，哈佛医学院和安蒂奥基亚大学的研究人员惊讶地发现，艾丽娅同时还携带了另一种罕见基因突变的两个拷贝，且似乎阻碍了第一种基因突变的活动。第二种基因突变被称为“克赖斯特彻奇（Christchurch mutation）突变”（APOE基因），可以影响一个人患阿尔茨海默症的风险。

到目前为止，针对β淀粉样蛋白的药物在临床试验中并未取得显著成效。如果能够复制艾丽娅的双重克赖斯特彻奇突变的保护作用，将为阿尔茨海默症的临床治疗开辟出一条新途径。

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“我们想捐献出这个大脑”

艾丽娅死于9月才发现的转移性黑色素瘤，而非阿尔茨海默症。她并没有特意养成可能帮助自己避免患上阿尔茨海默症的健康习惯。据她的女儿们透露，她热爱参加聚会，甚至在最近几年，她还是喜欢每周和朋友们聚会一次。她甜美和健谈的天性深受邻居们的喜爱。

1906年，德国精神病医生和脑部解剖学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）分享了一位名叫奥古斯特·德雷特（Auguste Dert）的女性患者的发现。自那时起，研究痴呆症对大脑的影响一直是阿尔茨海默症研究的主要方向。

奥古斯特51岁时已经无法正确说出自己午餐吃的是什么，55岁时死于严重的进行性痴呆症，现在称之为早发性阿尔茨海默症。

正是阿尔茨海默在奥古斯特·D大脑组织切片上的发现，将她的疾病与他研究过的其他痴呆症区分开来。她萎缩的大脑中弥漫着微小的种子状结构，还有一些奇怪的缠结——神经元死亡的地方。后来这些缠结被称为淀粉样斑块和tau缠结，是阿尔茨海默症的主要特征。

安蒂奥基亚大学神经科学研究小组的负责人洛佩拉（Dr. Lopera）把艾丽娅称为“现代的奥古斯特·D”。他指出，艾丽娅的大脑可能有助于说明如何阻止早发性阿尔茨海默症的损害。

早发性阿尔茨海默症在艾丽娅的家庭中世代遗传，他们渴望这种情况能有所转变。因此，艾丽娅的孩子们——两个女儿和两个儿子在她去世时同意捐献他们母亲的大脑用于研究。安蒂奥基亚大学现在拥有约400个大脑用于研究，其中大部分来自死于遗传性早发性阿尔茨海默症患者。

艾丽娅的女儿罗西奥彼德拉伊塔（Rocío Villegas Piedrahita）表示，母亲知道自己的大脑将被捐献给科学研究，“她很乐意这样做，我们甚至开玩笑说那是‘金色大脑’。”她的姐姐马加里维莱加斯皮德拉希塔（ Magaly Villegas-Piedrahita）也表示同意：“我们不会做自私的人。我们要捐献这个大脑，希望可以帮助推动阿尔茨海默症研究。”

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“这是一个历史性的时刻”

安蒂奥基亚大学的人才库由医务人员、住院医生和学生组成，他们通过WhatsApp进行交流，必须随时准备好应对阿尔茨海默症患者的死亡消息。他们的脑组织会迅速退化，因此样本必须在几个小时内用防腐剂固定或冷冻。

11月10日上午，人才库主任安德烈斯维莱加斯（Andrés Villegas）郑重地与同事们分享了艾丽娅的死讯，他们感到痛心难过。不过，这仍然“是一个历史性的时刻”，他们的团队此前没有研究过如此极端异常的大脑。

在等待艾丽娅尸体的过程中，维莱加斯和工作人员互相传达了对方的要求：检查冷藏箱、无菌手套、碘、细胞培养基，以及脑组织防腐剂混合准备。几天之内，艾丽娅的大脑样本将在德国和美国加州以及麦德林进行研究。

艾丽娅的尸检是在死后三个小时，上午11时30分开始的。研究小组相对轻松地切除了大脑，之后，维莱加斯从颅骨深处提取了脑垂体和嗅膜，这是阿尔茨海默症研究人员最感兴趣的结构之一。研究小组还采集了皮肤、肿瘤和重要器官的样本，然后将这个被寄予了许多研究希望的患者遗骸留在了火葬场。

艾丽娅的大脑重达894克，略低于2磅，比健康的大脑要轻得多。维莱加斯指出，大脑萎缩的方式似乎是阿尔茨海默症患者的典型症状，虽然癌细胞扩散在了艾丽娅的许多器官中，但在艾丽娅大脑中几乎看不到癌细胞的迹象。

然而，阿尔茨海默症患者大脑中的真正重要的秘密是分子和微观的，这个过程将由维莱加斯和他在麦德林市的同事进行。

下午3时30分，在验尸7小时后，麦德林研究团队小组仍在收集样本。他们还要尽量满足其他国际合作者的需要，不能浪费太长时间，以免损害了组织的质量。

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艾丽娅将永远被记得

艾丽娅与其他类似病例的区别在于：虽然艾丽娅只是一个病例，但从其身上获得的数据会很全面，包括基因、临床影像和现在的尸检信息。

德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心神经病理学研究员迭戈·塞普韦达·法拉（Diego Sepulveda Falla）在麦德林研究团队小组工作了多年，他正在等待着艾丽娅大脑的十几个样本。塞普韦达·法拉表示，他将使用单细胞RNA测序和机器学习技术，将来自艾丽娅大脑的样本与125名死于相同阿尔茨海默症突变的哥伦比亚人的样本进行比较。

在加州的圣巴巴拉，细胞生物学家肯·科西克和他的团队也在等待样本。他们最近获得了美国国立卫生研究院（NIH）的拨款，研究麦德林脑库的组织。他们将进行单细胞RNA测序，这可以揭示特定基因在脑细胞中的表达方式。科西克和他的同事最近发现了一种参与tau蛋白在细胞间传播的化学受体，这是一种早期发现的与APOE基因相互作用的受体，APOE基因会影响阿尔茨海默症的风险。测序结果有助于揭示艾丽娅两个罕见突变是如何相互对抗的。

科西克说：“艾丽娅是一个非常重要的患者，她的故事令全世界动容。我们有责任仔细研究其样本。”

原文来源：The New York Times

原文标题：In Life, She Defied Alzheimer’s. In Death, Her Brain May Show How.