颠覆式创新:小分子PD-L1抑制剂能否破解PPI靶点成药难题?

2020
12/15

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近期,DeepMind推出的AlphaFold2以令人震惊的优势取得2020年CASP冠军,变革性地解决蛋白质折叠问题,一时间成为科学与工业界热议的话题,可见大家由于蛋白质的结构的兴趣是多么的浓厚。

众所周知,由氨基酸构成的蛋白质是生命的基本组成部分,氨基酸由基因编码形成肽,肽进一步形成各种结构复杂的蛋白质,最终由蛋白质组成活体组织。蛋白质依靠其独特的化学结构,在催化体内化学反应、运输各类分子、对各种病原体的免疫反应等生物过程中发挥着核心作用。除此之外,细胞自身及细胞间的关键生物过程,如DNA复制、转录、转译和跨膜信号转导都依赖于功能特异性蛋白质。

蛋白质的生物活性是通过蛋白复合物调控的,而蛋白复合物通常是通过蛋白-蛋白相互作用即PPI(protein–protein interactions)来控制的。PPIs在细胞中形成一个复杂的网络,这个网络有一个术语叫做“相互作用体”(interactome)。如前所述,相互作用体在包括信号转导、细胞增殖、生长、分化和凋亡等生理和病理过程中起重要作用,异常的PPIs与许多人类疾病如癌症、感染性疾病和神经退行性疾病有关。因此,PPI作为一类非常重要的目标靶点,其调控被广泛认为是一种很有前途的策略。

小分子PPI抑制剂的开发难点

相比于经典的药物靶点,如常见的激酶、离子通道或受体等有明确的配体结合位点的靶点,寻找能够直接阻止两种蛋白质相互作用的小分子药物非常困难,制药界一直将PPI视为不可成药的靶点。难度主要来源于以下几点:

第一、PPI发生在两个相同或不同蛋白质接触的特定区域的界面上。相互作用界面的面积通常达到1500-3000 Å2,大于受体-配体的接触面积(300-1000 Å2),且界面高度疏水;

第二、PPI的界面往往是平的,很少有凹槽或口袋,这使得设计的小分子化合物很难结合;

第三、PPI所涉及的氨基酸残基在其各自的蛋白结构中要么是连续的,要么是不连续的,从而导致蛋白之间的高亲和力结合,使得小分子化合物很难抑制这种高亲和力的相互作用;

第四、与传统药物靶酶或受体相比,PPI缺乏内源性小分子配体可供参考;

第五、传统小分子药物(200-500 Da)相比,作用于PPIs的药物需要具有更高的分子量(>500 Da),难以满足Lipinski提出的类药“五原则”。

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小分子PPI抑制剂的开发策略

从理论来讲,PPI大的结合界面并不是理想的药物靶点,也很难找到匹配的分子。但是PPI发生在相互作用区域并不是所有氨基酸都参与,而是通常集中在几个氨基酸上,这些起关键作用的氨基酸(常被称为热点“hot-spots”)的出现使得为PPIs设计药物成为可能。所以说,药物化学家只需找到作用于“hot-spots” 的小分子药物即可实现对PPI干预。

虽然传统的药物化学方法在设计和鉴定PPI抑制剂的应用中效果不佳,但是仍然可以寻找合适的策略对传统方法进行改进,毕竟也没有什么其他的好办法。总体来讲,PPI抑制剂的开发策略主要有以下几种:

第一、高通量筛选(High-throughput screening)

高通量筛选(HTS)作为新药发现最常用的方法之一,也被用于PPI抑制剂的筛选。不过由于PPI蛋白间的作用hot-spots千差万别,有一个结构广泛的化合物库是至关重要的,比如仅仅拿些激酶的化合物库筛选是肯定行不通的,要尽可能匹配目标的化学多样性。

第二、基于片段的药物发现(Fragment-based drug discovery)

基于片段的药物发现(FBDD)旨在从片段文库中识别分子片段。与高通量筛选相比,FBDD是设计PPI抑制剂的更好方法,因为PPI接触面通常由不连续的hot-spots组成,可以利用表面等离子体共振(SPR)、核磁共振(NMR)、X射线晶体学和质谱(MS)等技术发现和验证PPI的苗头化合物片段,然后通过片段连接、片段优化和片段自组装方式获取最终的PPI苗头化合物。

第三、基于结构的药化设计(Structure-based design)

由于大多数的PPI缺乏内源性小分子配体,因此合理设计相关的PPI抑制剂具有挑战性。然而,hot-spots为PPI抑制剂的合理设计提供了重要的结构信息和依据。目前,基于结构设计的PPI调制器有两种设计策略。第一种是基于hot-spots结构,通过生物等构或者全新设计,可以得到新的小分子抑制剂。第二种是拟肽设计,主要依靠计算机模拟和噬菌体展示来模拟PPI中关键肽的二级结构。

第四、虚拟筛选(Virtual screening)

虚拟筛选是基于专业的应用软件,从复合库中筛选出命中点。开发PPI抑制剂的一大挑战是从成千上万种可用的PPIs中找出与疾病相关的和可给药的PPIs。虚拟筛选可能有助于通过分析蛋白质表面来定位结合位点。它可以分为基于结构的方法和基于配体的方法。基于配体的方法旨在筛选满足建立的药效团模型的化合物。相反,基于结构的方法依赖于目标蛋白的结构信息。

以上简要介绍的PPI抑制剂的开发策略,其实在科学家眼中都是common sense,不存在什么通用的所谓“平台技术”,实践中往往都是拿来主义,各种方法混着用,也会有“无招胜有招”的奇效。如果说非要预测未来那种方式会成为主流,姑且先以基于结构的药化设计以及虚拟筛选作为后续的新药发现的主流吧,毕竟AlphaFold还在持续进化,未来到底有多强悍,我们可以满怀好奇心继续期待。

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为什么要讨论小分子PDL1抑制剂?

泛泛而谈好比空中楼阁,理论讲的再丰富也不及一个实践案例来的深入骨髓。本次将以小分子PDL1抑制剂的开发为例,带领各位一同认识一下科学家攻克PPI成药难题的新进展,那为什么选择PDL1作为研究对象呢?有几点原因:

有争议:国内PD1/PDL1抗体药都一大堆了,开发小分子抑制剂真的有必要吗?

有难度:PD1/PDL1抗体的分子量超过14万Da,分子量低于500Da且药效相当的小分子抑制剂能开发出来吗?

有竞争:虽然国内fast follow的功力炉火纯青,但是对于小分子PDL1抑制剂这类新颖的FIC的分子,中国在全球能排的上名次吗?

很多时候,越是有争议、有难度、有竞争的事情才更值得深入研究。从本质上来讲,投资行为的差异来自于认知的差异。

对于新药的开发,有人认为运气很重要,其实运气代表着随机性和不确定性,投资不能寄希望于运气本身去赌一个平均概率,事实上,风险越高,收益的方差越大。虽然我们无法预测新药未来的成败,但是基于理性和现实对事物本身进行深入的分析是完全可以做的,秉着研究驱动投资的初心,接下来跟大家分享我们对与小分子PDL1抑制剂的研究心得。

小分子PDL1抑制剂开发的必要性

PD-1/L1通路被誉为肿瘤免疫治疗领域迄今为止最为成功的靶点,应用和商业化拓展异常迅速,几乎涵盖了各大肿瘤适应症。全球第一款PD1抗体Keytruda,在上市6年之后,销售额稳居PD1/PD-L1市场份额第一位,2019年单药销售额超过100亿美金,预计2020年总销售额有望达到140亿美金。

如此庞大的市场,听起来还能给小分子PDL1抑制剂留有不小生存空间,但据传国内的PD-1抗体集采后要卖到年费用低于4万的白菜价,那么面对PD-1抗体的me too大潮,小分子PDL1在商业层面是不是机会不多了?

上述这类问题,我们将其称之为第一层次思维,也就是大家都知道这个事儿有争议,心中充满矛盾和纠结,最终选择观望。

我们喜欢上升到第二层次的思维考虑问题,也就是搞清楚:区别于抗体,PDL1小分子抑制剂到底能创造什么样的独特临床价值?如果能够解决抗体药解决不了或者能帮助抗体药更好的解决问题,那商业上取得成功是顺理成章的事。

不过,要想论证小分子PDL1抑制剂开发的必要性,需要了解清楚抗体药在临床上还有哪些问题没有解决?为什么解决不了?小分子能否解决?

问题一:PD1/PDL1抗体在实体瘤患者ORR低

虽然Anti-PD-1/L1抗体药物的销售如火如荼,但是抗体药物在肿瘤应答率等方面仍面对巨大挑战,很多PD1开始都会找软柿子捏,比如黑色素瘤。但是大多数的病人对于抗体药物的响应值较低,而且不同的肿瘤对于抗体药物的响应差别很大是一个不争的现实。

小伙伴们可能第一时间会想到是不是患者的PDL1表达量不够高,所以会造成PD1/L1抗体药效不好?比如在NSCLC的治疗指南中指出,如果患者PD-L1表达量TPS≥50%,则推荐一线使用K药,但如果仅是表达阳性,TPS≥1%,则推荐二线使用,可见PDL1是一个筛选病人非常重要的biomarker。不过,事实并非如此,早在2018年就有研究者做过PDL1表达量与抗体药效关联性的META分析了,结论是无论PD-L1表达量如何,实体瘤患者使用PD1/PDL1抗体都能获益,因此不推荐将PDL1的表达量作为筛选病人的指标。

其实,造成上述这种结果的原因比较复杂,即使到现在也没有完全弄清楚全部原因。不过可以根据现实数据做一些的基本的分析:

首先,PDL1低表达的患者也会在抗体治疗中获益,那么是不是说明肿瘤细胞的PDL1的表达并不是稳定的或者一成不变的的?已经有越来越多的研究证明了这个假设,甚至实时监测肿瘤PDL1表达量的显影剂也在开发之中;

其次,PDL1高表达的实体瘤患者在使用抗体治疗时效果未必好,导致在做荟萃分析的时候跟PDL1低表达的患者都没有拉开统计学优势,但是在肺癌中PDL1高表达的群体却又有了一定的优势,这是不是说明肿瘤细胞的微环境对于PD1/PDL1抗体的效果起着决定性的作用?

分析到这里,思路逐渐清晰,也就是说PDL1的表达量高低并不是决定PD1/PDL1抗体药效的决定因素,肿瘤微环境才是导致当前PD1/L1抗体有效率不足的主要矛盾。那么肿瘤微环境是由哪些结构组成的?这个太复杂了,还是直接上图比较直观:

那为何PD1/PDL1抗体对于肿瘤微环境这么敏感?在发表的研究表明:在肿瘤组织中,由于血管渗漏性强,胶原蛋白固化,透明质酸增多的原因,影响以抗体为代表的大分子药物的组织穿透与分布。也就是说,对于PDL1表达量高的患者,尤其是实体瘤,抗体穿透能力差,能够起效的部分可能仅仅限于紧邻血管的部分癌细胞,导致ORR偏低。

分析到这里,大家可能就豁然开朗了,大分子穿透能力差的话,那就用小分子!毕竟分子量也就只有几百而已,未来跟抗体药联用有望解决这个问题。需要指出的是,PDL1小分子抑制剂与PD1联用的策略也许不仅可以解决组织穿透的问题,在靶点的在作用机制上可能还有更多的协同性,虽然有待临床验证,但是今年的ASCO及AACR会议上百济神州和信达生物已经先后公布了PD1/PDL1单抗联用的早期临床结果。

问题二:抗体免疫原性强,副作用大

众所周知,抗体的免疫原性问题也很突出,毕竟是生物大分子,进入人体内后常常会出现细胞因子风暴,引起强烈的免疫反应,引起多种临床的副作用,严重时甚至会导致死亡。这个问题如何解决?用小分子就可以解决,免疫原性可以忽略不记,毕竟分子量也就几百而已。其实从国内的PD1临床实践来看,抗体的副作用可不仅仅是免疫原性的问题。

虽然从理论上来讲,抗体的特异性很强,应该不太容易会出现off target的问题,倒是on target的副作用不太好控制,比如CD47抗体。但是前一阵看了使用某家PD1患者的恐怖的血管瘤照片后,仍然心有余悸。

既然off target问题在小分子领域比较常见,那么小分子PDL1是不是也会出现类似的问题?毕竟因为分子量小,可以结合的位点很多。其实,off target比较严重的领域是激酶抑制剂,很多激酶同属一个大家族,因此筛选出一个选择性好的抑制剂就很有价值。小分子PDL1抑制剂不属于激酶抑制剂,而是属于PPI抑制剂,前面我们已经讲过PPI的作用是非常特异性的,hot spots差别非常大,虽开发难度高,但是off target的概率却很低。不过话不能说的过满,因为药化设计的水平参差不齐,上面提到的某PD1就是个血淋淋的例子。

问题三:定价、依从性、可及性问题

国内PD1的价格还有多少下降空间要看医保局和各个友商的尺度,如果真要降到4万一年,那么很多企业要被逼着自废武功了,毕竟抗体药的成本摆在那里,虽然各家工艺不同,但平均下来怎么也得2000块钱1克吧,这还不算设备折旧、研发费用摊销以及管理费用、销售费用等支出等等,这里面的心酸苦辣在此不细表,问问工业界的朋友就知道他们对集采这个事儿有多苦闷。

除了成本难以下降之外,PD1的给药方式还是以静脉给药为主,每2-3周一次,虽然现在纳米抗体可以实现皮下注射,但是二者的易用性远不及口服小分子药物。而且现在小分子靶向药跟抗体的联合用药研究的如火如荼,如果未来靶向药与小分子PDL1同时口服将会更加便捷。

PD1市场之所以哀鸿遍野,核心原因还是开发扎堆,产品没有差异化,最终导致定价权的缺失。从这个角度讲,一旦小分子PDL1开发成功,商业策略就会很灵活,既可以选择与抗体药联用来解决既有问题,又可更进一步,直接挑战抗体药的地位取而代之。稀缺性会帮助小分子PDL1早期获取定价权,低成本会帮助其后期争夺大分子药物的市场。

值得注意的是,2020年12月4日,歌礼制药宣布,皮下注射PDL1抗体ASC22(即康宁杰瑞KN035)的IIa期研究数据显示其慢性乙肝患者中表现出良好的安全性和耐受性。我们觉得PDL1小分子抑制剂也许更适合这种慢性病的治疗。

以上其实都是对于小分子PDL1抑制剂优势及前景的预测,主要解释小分子PDL1抑制剂开发的必要性,但仅为一家之言,持不同意见的小伙伴轻拍。

小分子PDL1抑制剂研发历程

从新药开发的技术风险点来看,有两大核心风险点需要格外重视,一个是靶点的风险,对于PD1-PDL1这个通路而言已经相对比较清晰了,靶点风险较低;另一个是成药性风险,能否设计出一个高效阻断PPI、分子量小于500Da、口服生物利用度过关、PK性能优异、安全性优异的小分子化合物充满挑战。

小分子PPI抑制剂的开发难点及策略在本文开头已经做了基本的介绍,按照其中的逻辑稍微梳理下,就能分析出阻断PD1-PDL1作用的分子形式进化路线,从简至难的顺序应该为抗体→多肽→小分子。事实也正是如此,无论是PD1抗体还是PDL1抗体现在已经有多个药物分子获批,这也说明了大分子在阻断PPI上面的优势。不过,后面故事的发展脉络就比较曲折了,毕竟难度更高了嘛。

第一代:肽基小分子PDL1抑制剂

第一个标榜全球首创的小分子PDL1抑制剂的公司是由Aurigene和Curis联合开发的CA-170 ,虽然CA-170的分子结构没有公布,但根据其专利可推测出CA-170可能结构(下图B),CA-170来源于一段多肽AUNP-12(下图C)。AUNP-12的设计也挺有意思的,PD-1作为PD-L1的天然配体,AUNP-12其实就是把PD-1中参与PD-L1结合的几段多肽连接起来(下图A)。

这种设计策略其实在上述的策略也有提到过,就是基于配体加上基于hotspot的设计,听起来不复杂,但是Aurigene在申请专利CA170专利时PD-1/PD-L1复合物结构还没完全鉴定出来,肽段选的合不合适就容易犯错。后续研究者对CA-170进行了一系列的验证,用NMR、HTRF等方法帮助CA-170“验明正身”,结果证明CA-170根本就无法阻断PD1/PDL1的结合,是个伪PPI抑制剂。当然,还有很多类别的小分子,比如间接调控PDL1启动子的BRD4抑制剂JQ1、间接抑制PDL1表达的eIF4E抑制剂eFT508等等,都不是我们讨论的直接抑制PD1和PDL1蛋白结合的PPI抑制剂(上图右)。

这次的乌龙事件为后续的开发者敲响了警钟,要想研究PPI,那么对单一蛋白结构以及蛋白与蛋白复合物的结构要足够的了解,否则就成了盲人摸象,到头来白白兴奋一场。幸运的是,国外大学和研究机构陆续把PDL1结构、PPI复合物结构、小分子/多肽与PD-L1的共晶结构鉴定公布出来,为后续的小分子PDL1抑制剂的开发指明了方向。

肽基小分子的开发主要集中在拟肽、大环肽或环状寡肽上,当年,进展较快的是BMS的化合物BMS-986189,其属于大环肽系列(见下图左,BMS-986189类似物,实际化合物未披露),但自2016年开展治疗脓毒症的I期临床试验后,多年来没有任何进展。Jagiellonian大学的Holak教授组随后也对环肽进行了有益的探索,合成出了一系列有阻断活性的环肽化合物(见下图右)。不过,肽基小分子化合物的分子量普遍偏高,属于big small molecular,并不能算作真正意义上的小分子,而且大多仅表现出适度的活性。

第二代:非肽类小分子抑制剂

BMS公司是最早开展PDL1小分子抑制剂研究的药物研发公司之一,在其专利公开号为WO2015/034820 A1、WO2015/160641 A2、WO2018/009505 A1 、WO2017/066227 A1、WO2018/044963 A1专利文件及BMS员工发表的相关学术文章中披露了一系列可以真正阻断PD1和PDL1结合的小分子化合物,这些专利中申请了以三苯环结构为基本骨架的结构以及该骨架的二聚体形式,分子的核心骨架主要包含邻位但取代的联苯结构、苯甲胺类结构、苄醚类结构等基团,典型结构及活性数据如下图所示:

BMS在上述结构中的选取Example1(BMS202)化合物,研究其与PDL1蛋白的结合的具体方式,通过晶体解析可知,一个PDL1小分子可以先后与两个分子的PDL1结合,使其发生二聚化,具体的结合位点分别处于ALys124、ATyr56、AMet115、AAla121等位置,形成多个氢键以及多种π键,如下图所示。一个小分子能够引起跨膜蛋白的二聚化是一个非常重要的发现,PDL1的二聚化后不仅丧失了与PD1结合的能力,而且还会被细胞内吞,这个研究我们稍后会跟大家分享。

后面的跟随者在BMS的研究成果基础上进行了进一步的优化,比较典型的公司有Arising International, LLC、Polaris Pharmaceuticals、Incyte Corporation、广州再极医药、中国医学科学院药物研究所等等,我们对各家的专利进行了全面研究整理,并形成了相应的专利分析报告。同时,也基本上掌握了这个领域所有玩家的创新方式,对各个探索者对行业所做的贡献也有自有评判。

毋庸置疑,BMS是小分子PDL1抑制剂开发的的先驱,无论是蛋白结构还是化合物结构都给后面的开发者提供了宝贵的信息,不过其化合物的分子量普遍高于500Da;Incyte公司在结构创新性上也进行了非常新颖的探索,推出了一系列的临床候选化合物,并对其临床前体内药效进行了有益探索,稍后会继续跟大家分享详情;广州再极医药属于后来者居上的黑马,在化合物的设计上别出心裁的引入了不饱和键的设计理念,无论是固化构象还是从降低分子量的角度都实现了弯道超车;其他家以替换取代基为主的微创新,不再做详细评价。

小分子PDL1抑制剂研发最新进展

BMS既然是小分子PDL1行业的先驱,那为什么BMS不是最快的?临床试验上也看不到BMS化合物的影子呢?这是一个非常有意思的管理问题,我们认为核心原因还是因为BMS有大名鼎鼎的PD1抗体—O药,2019年销售额超过80亿美金。

克里斯坦森的《创新者的窘境》一书中有一个非常经典的案例,柯达胶卷。其实,世界上第一台数码相机是由柯达在1975年发明的,当时柯达在传统胶片市场占据绝对的垄断地位且利润丰厚,数码相机技术惨遭雪藏,直到2009年,由于错失数码化转型的机遇,柯达申请破产保护。当颠覆性创新发生时,由于初期技术不成熟、市场规模小,基于新技术的新产品难以支撑市场地位领先大企业增长的需要,这就使得大企业虽然能够发现技术的突破、甚至本身就是技术发明者,但是往往没有动力将资源投入新技术的研发和新产品的开发、推广。

回到正题。虽然全球多家药企已经开始布局小分子PD-L1抑制剂,但是真正进入临床阶段的只有四家,见下表:其中速度最快的是Incyte的INCB086550,于2018年12月3日在美国开始临床一期试验,是全球首个进入临床的PDL1小分子抑制剂,目前进展顺利。第二个进入临床试验的是Gilead的GS-4224,于2019年8月8日在美国开启临床试验。再极医药的MAX-10181是全球第三个进入临床试验的小分子PDL1抑制剂,于2019年10月10日在澳洲开始一期临床试验。国内的红日药业从中国医学科学院引进的IMMH-010分子在国内申报临床试验,IND于2020年4月获得通过。

小分子PDL1抑制剂阻止PD1与PDL1蛋白结合的原理推测有两种可能的方式:

第一种方式,小分子PDL1抑制剂与两个分子的PDL1蛋白结合后形成二聚体,其中小分子与PDL1的结合位点相较于PD1的结合位点(hot spots)有高度的重叠(见下图A),二聚体的构象相较于单体构象变化较大,大幅降低其与PD1蛋白的结合力,Incyte研究了两个候选化合物的催化PDL1二聚化的性能(见下图B);

第二种方式,结合了小分子的PDL1单体或者二聚体构象不稳定,进而被细胞内吞,Incyte用荧光标记的方法验证了小分子PDL1抑制剂(INCB090244、086550)介导的内吞过程,而溶剂组和PDL1抗体组(Atezolizumab,罗氏的T药)都没有内吞现象(下图C)。

不管采用哪种方式或者两者兼有,通过HTRF方法可以测定分子能实现BLOCK掉PDL1和PD1两个蛋白的相互结合,和其他那些作用于PD1/PDL1上下游通路蛋白或者复合物的方式有着最本质的区别。

2019年3月,Incyte在AACR会议上展示了其小分子PDL1抑制剂INCB090244在动物体内药效和安全性的初步研究成果。研究选取MC38-huPDL1肿瘤小鼠模型进行研究,结果显示:在免疫正常的小鼠中,INCB090244口服给药10mg/kg剂量组与T药5mg/kg剂量组药效相当,30mg/kg剂量组的potency更强,在免疫缺陷的植瘤模型中,抗体和小分子都没有药效,初步验证了小分子PDL1的药效及其调节肿瘤免疫的作用机制。另外,从小鼠的体重变化来看,INCB090244的安全性数据也不错,跟空白组和T药组没有差异。

2020年,Incyte在SITC会议上公布了小分子PDL1抑制剂INCB086550的初步临床数据,共计入组了18例病人,已经爬坡到了第三个剂量组,比较让人失望的是Incyte并没有公布任何诸如ORR、DCR等药效数据,只公布了多种细胞因子的检测,表明药物已经激发了体内的T细胞反应。更令人疑惑的还有这个分子的剂量爬坡设计,起始剂量组100mg组一口气入了6个患者,后面200mg QD剂量组入了三个人后,给药方式就从QD变成了BID。

这到底是为什么呢?我们不敢胡乱预测,期待Incyte在2021年公布进一步的临床数据。另外三家进入临床阶段的药物目前都没有公布任何的数据,希望他们加油。

最后,请重新审视本文题目中的问号。新药研发有风险,临床POC之前,我们砥砺前行。

正如伟大教员诗:雄关漫道真如铁,而今迈步从头越。

参考:

Recentadvances in the development of protein–protein interactions modulators:mechanisms and clinical trials. Signal Transduction and Targeted Therapy (2020)5:213 ; https://doi.org/10.1038/s41392-020-00315-3

Smallmolecules, big targets: drug discovery faces the protein– protein interactionchallenge. Nature Reviews Drug Discovery. (2016) 15,533–550. https://doi.org/10.1038/nrd.2016.29

Immunomodulatorstargeting the PD‐1/PD‐L1 protein‐protein interaction: From antibodies to smallmolecules. Med Res Rev. 2018;1-37. doi: 10.1002/med.21530

Efficacyof PD-1 or PD-L1 inhibitors and PD-L1 expression status in cancer:meta-analysis. BMJ 2018;362:k3529 doi: 10.1136/bmj.k3529 

Smallmolecule inhibitors targeting the PD-1/PD-L1 signaling pathway. ActaPharmacologica Sinica (2020) 0:1–9; https://doi.org/10.1038/s41401-020-0366-x

CA-170– A Potent Small-Molecule PD-L1 Inhibitor or Not? Molecules 2019, 24, 2804;doi:10.3390/molecules24152804

Apatent review on PD-1/PD-L1 antagonists: small molecules, peptides andmacrocycles (2015–2018)Expert Opin TherPat.2018;28(9):665–678. doi:10.1080/13543776.2018.1512706.

Zak,K.M.; Grudnik, P.; Guzik, K.; Zieba, B.J.; Musielak, B.; Dömling, A.; Dubin,G.; Holak, T.A. Structural basis for small molecule targeting of the programmeddeath ligand 1 (PD-L1). Oncotarget 2016, 7, 30323– 30335. doi:10.18632/oncotarget.8730

https://investor.incyte.com/investors/events-and-presentations/default.aspx#module-scientific-presentations

https://clinicaltrials.gov

作者:优选资本 汪卫坤


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关键词:
结构,药物,分子,抑制剂,抗体

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